Биология опухолевого роста

Понимание биологических принципов опухолевого роста существенно для назначения рациональной терапии злокачественных новообразований. Злокачественный фенотип клетки — это конечный результат серии изменений в различных механизмах, контролирующих рост и развитие клетки. Среди этих изменений отмечают увеличенную или аномальную экспрессию определенных, в значительной степени консервативных, генов, известных как протеогликаны. Эти гены обнаружены в нормальном геноме человека, их продукты отличают частичная гомологичность с некоторыми факторами роста и рецепторами факторов роста и изменения в их структуре или перемещение в геноме могут оказывать воздействие на контроль клеточного роста.

В дополнение к неконтролируемому росту злокачественные клетки способны метастазировать. Эта способность вторична по отношению к дерегулирующпм генетическим механизмам, некогда ответственным за нормальную клеточную адгезию и миграцию. Злокачественные клетки могут вызывать экспрессию рецепторов компонентов основной мембраны и приобретать способность ферментативного разрушения основной мембраны, что позволяет клеткам отрываться от мест первичной локализации.

Когда клетка малигнизируется, кинетика ее роста подобна кинетике роста нормальных клеток. Кинетика опухолевого роста выражается в соответствии с функцией Гомпертциана: при увеличении опухолевой массы ее рост регулируется посредством экспоненциального замедления. Некоторые клеточноциклические стадии раковых клеток протекают от начала до конца, как у нормальных цикличных клеток: G (период нормального клеточного метаболизма без синтеза ДНК), S (синтез ДНК), Т (тетраплоидная фаза, предшествующая митозу) и М (митоз). Некоторые нециклические клетки могут оставаться в G0 фазе на длительное время. Некоторые химиотерапевтические средства специфичны для клеток, находящихся в определенных фазах клеточного цикла. Этот факт важен для планирования эффективных химиотерапевтических схем.

Развитие лекарственной резистентности

Лекарственная резистентность может быть разделена на резистентность de novo и приобретенную. Резистентность de novo отражает тенденцию многих типичных солидных опухолей не реагировать на химиотерапевтические средства. Во втором случае опухоли исходно отвечают на химиотерапию, резистентность развивается в процессе лечения, обычно благодаря появлению резистентных клонов в популяциях опухолевых клеток.

Может существовать резистентность к отдельным лекарственным препаратам, вследствие дефектов их транспорта, снижения активности ферментов, инактивирующих препарат, повышения активности ферментов-мишеней или изменений в молекулах-мишенях. Множественная лекарственная резистентность развивается у клеток с избыточной экспрессией гликопротеина Р, мембранного гликопротеина, отвечающего за повышенный выход препаратов из клеток, но имеются и другие механизмы.

Реакция опухолей на химиотерапию

Излечение с помощью химиотерапии Химиотерапия эффективна Эффективность химиотерапии незначительна Эффективна вспомогательная химиотерапия
Острый лимфоцитарный лейкоз, Острый миелоподобный лейкоз, Саркома Юнга, Гестацитарная трофобластная карцинома, Болезнь Ходжкина, Неходжкинская лимфома, Лимфома Беркитта, Диффузная крупноклеточная лимфома, Фолликулярная смешанная лимфома, Рабдомиосаркома, Тестикулярная карцинома, Опухоль Вильмса Анальная карцинома, Карцинома мочевого пузыря, Карцинома молочной железы, Цервикальная карцинома, Хронический лимфоцитарный лейкоз, Хронический миелоидный лейкоз, Эндометриальная карцинома, Волосатоклеточный лейкоз, Карцинома области головы и шеи, Карцинома легкого (мелкоклеточная), Множественная миелома, Неходжкинская лимфома, Фолликулярная лимфома, Овариальная карцинома Опухоли мозга (астроцитома), Гепатоцеллюлярная карцинома, Саркома Капоши, Крупноклеточная карцинома легкого, Меланома, Карцинома поджелудочной железы, Карцинома предстательной железы, Карцинома паренхимы почки, Саркома мягких тканей Карцинома молочной железы (вовлечен аксиллярный лимфатический узел), Остеогенная саркома, Овариальная карцинома (стадия III), Тестикулярпая карцинома

Категории химиотерапевтических препаратов, их основные токсические свойства

(Примечание: Перечень токсических эффектов не полон: некоторые токсические свойства проявляются лишь у определенных представителей группы медикаментов).

Препараты Побочные эффекты
Алкилирующие средства — Бусульфан, Хлорамбуцил, Дакарбазнн (DTIC), Циклофосфамид, Мехлоретамин (нитрогенмустард), Нитрозомочевина, L-Фенилаланинмустард, Тиотепа Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, образование язв в полости рта и ЖКТ, токсическое поражение печени, алопецня, неврологические нарушения
Антиметаболиты — Азатиоприн, Хлордезоксиаденозин, Цитарабин, Флюдарабин, Флюороурацил, Гидроксимочевина, Метотрексат, 6-Меркаптопурин, Пентостатин, 6-Тиогуанин Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, периферическая невропатия, алопеция, нарушение секреции АДГ, паралитическая непроходимость кишечника
Растительные алкалоиды — Этопозид, Паклитаксел (таксол), Винбластин, Винкристин Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, кардиотоксичность, легочный фиброз, гипокальциемия, алопеция, реакции гиперчувствительности
Антибиотики — Блеомицин, Дактиномицин (актиномицин D), Даунорубицин, Доксорубицин, Митрамицин, Митомицин, Митоксантрон Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, геморрагический цистит, вторичные злокачественные процессы, алопеция
Ферменты — L-Аспаратгиназа Тошнота и рвота, лихорадка, анафилаксия, поражения ЦНС, панкреатит, тромбоз, поражения печени и почек
Смешанная группа — Интерферон, Цисплатин, Прокарбазин, Томоксифен Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, лихорадка, ознобы, поражение почек, антиэстрогенные эффекты

Осложнения лечения

Несмотря на то, что противораковые химиотерапевтическис средства направлены в основном на популяцию злокачественных клеток, в действительности все распространенные лечебные схемы одновременно оказывают существенное воздействие и на нормальные ткани. Приходится балансировать между побочными эффектами и ожидаемым благоприятным действием терапии, а больные всегда должны быть информированы о риске, которому они подвергаются в процессе лечения. Побочные эффекты могут быть непродолжительными, но могут длиться долго (бесплодие, риск вторичной малигнизации); оценка этих эффектов важна для выбора схем адеквантной терапии. Токсичность комбинированных схем, включающих лучевую и химиотерапию, должна быть взвешена в планировании этих программ. Тератогенез является специфической проблемой в проведении лучевой и химиотерапии у женщин детородного возраста.