Инфекционные заболевания, сопровождающиеся нарушением мозговой деятельности

I. Бактериальный менингит

А. Диагностика

1. Показания к люмбальной пункции

а. Исследование СМЖ — единственный способ, позволяющий подтвердить диагноз менингита и определить возбудителя. Без лечения бактериальный менингит практически всегда приводит к смерти в течение нескольких часов или суток. Антибактериальную терапию необходимо начинать как можно скорее, и поэтому исследование СМЖ при подозрении на менингит проводят незамедлительно.

б. При выборе антибиотика нельзя ориентироваться только на результаты бактериологического исследования крови или материала, полученного из параменингеальных очагов инфекции. К тому же более чем в 25% случаев высеять какой-либо микроорганизм из крови не удается.

в. Пробы для бактериологического исследования обычно берут до первого введения антибиотиков. Однако нередко удается высеять бактерии из СМЖ на протяжении 4 ч антибиотикотерапии, а бактериальные антигены могут выявляться в ней на протяжении нескольких суток от начала лечения. В случаях, когда люмбальная пункция задерживается из-за необходимости предварительно провести КТ или МРТ, антибактериальную терапию начинают немедленно. Во всех других ситуациях перед началом лечения проводят люмбальную пункцию, а также получают материал для исследования из всех возможных очагов инфекции.

г. Осложнения и противопоказания. Повышение ВЧД при бактериальном менингите наблюдается почти всегда и не может служить противопоказанием к люмбальной пункции. Однако при внутричерепных объемных образованиях извлечение СМЖ во время пункции и ее длительное истечение через образующийся дефект твердой мозговой оболочки может привести к образованию градиента давления между супра- и инфратенториальным пространствами, что может спровоцировать вклинение. В то же время несвоевременная диагностика бактериального менингита опаснее, чем возможные последствия люмбальной пункции, и поэтому в каждом случае нужно тщательно взвешивать пользу и риск этой процедуры.

1) Люмбальная пункция особенно опасна при внутричерепных объемных образованиях (опухоль, абсцесс, гематома).

2) Отек диска зрительного нерва или кровоизлияния в сетчатку при неосложненном бактериальном менингите встречаются редко; если же они имеются, то перед люмбальной пункцией проводят КТ.

3) Возникновение менингита на фоне прогрессирующей очаговой неврологической симптоматики свидетельствует об абсцессе, опухоли, о субдуральном выпоте или иных объемных образованиях. В этом случае перед люмбальной пункцией также проводят КТ.

4) При осложнениях бактериального менингита (тромбозе поверхностных вен головного мозга с развитием венозного инфаркта, тромбозе церебральных артерий, субдуральной эмпиеме, субдуральном выпоте, ДВС-синдроме с геморрагическими проявлениями) риск люмбальной пункции увеличивается, однако эти осложнения обычно развиваются на поздних стадиях заболевания.

5) Противопоказанием к люмбальной пункции является инфекционное поражение кожи или мягких тканей в области, через которую предполагается проводить пункцию.

6) При появлении признаков вклинения — таких, как феномен Кушинга (сочетание артериальной гипертонии и брадикардии), нарушения зрачковых реакций, новые очаговые неврологические симптомы, быстро нарастающее угнетение сознания, перед люмбальной пункцией проводят КТ или МРТ. Люмбальная пункция абсолютно противопоказана при смещении срединных структур мозга, блокаде ликворопроводящих путей и признаках вклинения.

7) Эпилептические припадки, поражения черепных нервов, очаговые неврологические симптомы, атаксия и угнетение сознания могут наблюдаться на ранних стадиях бактериального менингита даже в отсутствие внутричерепных объемных образований. Эти симптомы еще не свидетельствуют о повышенном риске люмбальной пункции, но служат показанием к предварительному проведению КТ или МРТ.

д. Если люмбальная пункция противопоказана

1) Она может быть отложена до экстренной КТ или МРТ, подтверждающей или исключающей внутричерепное объемное образование. Однако антибиотикотерапия в этом случае должна быть начата немедленно.

2) СМЖ можно получить с помощью пункции желудочков: у грудных детей — через открытый родничок, а у более старших детей и взрослых — через трепанационное отверстие. Поскольку эта процедура сопряжена с высоким риском, ее должен выполнять нейрохирург. Кроме того, следует учитывать, что желудочковая жидкость отличается по составу от субарахноидальной. Иногда при менингите жидкость в желудочках мозга оказывается стерильной.

3) В редких случаях (как правило, у детей), когда клинические признаки однозначно свидетельствуют о бактериальном менингите, косвенные признаки позволяют с высокой вероятностью судить о природе возбудителя и имеется высокий риск вклинения, лечение антибиотиками может быть начато без исследования СМЖ. При этом проводят бактериологическое исследование крови, начинают антибактериальную и противоотечную терапию. Люмбальную пункцию проводят через 8–24 ч, когда ее риск снижается, но признаки гнойного воспаления в СМЖ еще могут сохраняться. Однако если антибиотик выбран правильно, то высеять возбудителя из СМЖ обычно не удается.

2. Методика люмбальной пункции

а. Подготовка больного

1) За 15 мин до люмбальной пункции следует взять кровь на глюкозу.

2) Необходимо успокоить больного, подробно объяснив ему сущность процедуры и подробно комментируя ее проведение.

3) Перед люмбальной пункцией рекомендуется обеспечить венозный доступ. Это позволяет проводить инфузию осмотических средств, а после взятия пробы СМЖ сразу же начать антибиотикотерапию.

4) Положение больного

а) Больного по возможности укладывают набок с согнутыми в тазобедренных и коленных суставах ногами. Пока идут приготовления, он может лежать спокойно, и только когда врач готов к введению иглы, его бедра и спину максимально сгибают. У маленьких детей сгибать шею надо особенно осторожно, так как у них можно легко вызвать обструкцию дыхательных путей. Опасность дыхательных осложнений особенно велика у детей с цианотическими пороками сердца.

б) На уровне линии, соединяющей гребни подвздошных костей, пальпаторно определяют промежуток L3-L4. Необходимо учитывать возможность сколиоза или других аномалий позвоночника.

в) Если в положении на боку пункция невозможна, то ее проводят сидя. Больной сидит, наклонившись вперед и опираясь на стол. Линия позвоночника должна быть прямой. Поскольку в таком положении точно измерить давление СМЖ невозможно, его определяют, осторожно уложив больного после прокола твердой мозговой оболочки набок.

5) Обработка кожи

а) Кожу спины обрабатывают ватным тампоном с йодом, начиная с места предполагаемой пункции и далее в виде расходящихся кругов. Обработку йодом повторяют 2–3 раза. Затем кожу трижды протирают спиртом, чтобы полностью удалить йод.

б) Чтобы избежать попадания йода в субарахноидальное пространство, перед пункцией меняют перчатки.

в) Область пункции обкладывают стерильным бельем.

б. Пункция

1) Пункцию не начинают, пока не будут готовы все необходимые инструменты (игла для люмбальной пункции 20 G, манометр с запорным краном, установленным в закрытое положение, 3–4 стерильных пробирки с пробками).

2) Проводят анестезию места пункции лидокаином или прокаином. Сначала путем медленной внутрикожной инъекции 0,1–0,2 мл анестетика формируют «лимонную корочку». Затем 0,2–0,5 мл анестетика вводят в более глубокие слои кожи. Вводить раствор в мышцы не имеет смысла, поскольку эта инъекция более болезненна, чем сама люмбальная пункция.

3) В центре «лимонной корочки» кожу прокалывают иглой с вставленным мандреном. Иглу направляют вверх под углом 10–15° к длинной оси позвоночника (по направлению к пупку) и держат срезом вверх, чтобы раздвигать, а не разрезать продольные волокна твердой мозговой оболочки. Иглу вводят медленно, но не останавливаясь. При проколе твердой мозговой оболочки возникает ощущение «проваливания» иглы. Мандрен извлекают и смотрят, не появилась ли СМЖ. Если СМЖ из иглы не поступает, то иглу продолжают продвигать, извлекая мандрен каждые 2–3 мм, до появления СМЖ. После этого иглу вводят еще на 1–2 мм и поворачивают срезом вниз. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не провести иглу слишком далеко и не проколоть переднее венозное сплетение позвоночного канала (самое частое осложнение люмбальной пункции).

4) Если не удается получить СМЖ в промежутке L3-L4, то можно попытаться сделать пункцию между L2 и L3 или между L4 и L5. После повторных люмбальных пункций давление в результате длительной ликвореи может настолько снизиться, что СМЖ перестанет вытекать через иглу. В этом случае шею больного разгибают.

5) Извлекая мандрен, надо быть готовым сразу же при появлении СМЖ прикрепить к игле запорное устройство и манометр, чтобы избежать потери СМЖ и точнее определить ее давление.

в. Сбор СМЖ

1) Давление измеряют по высоте столба СМЖ в манометре. Доказательством того, что игла находится в субарахноидальном пространстве, служат дыхательные колебания столба СМЖ. При измерении давления СМЖ больного просят максимально расслабиться и выпрямить ноги.

2) СМЖ собирают не менее чем в 3 стерильные пробирки. Рекомендуется следующая схема:

а) В пробирку № 1: 2 мл для измерения концентрации белка и глюкозы. Содержимое пробирки центрифугируют, а осадок подвергают микроскопическому исследованию.

б) В пробирку № 2: 1–2 мл для бактериологического исследования.

в) В пробирку № 3: 2 мл (1 мл для определения клеточного состава, 1 мл для серологического исследования).

3) При высоком давлении СМЖ попытки снизить вероятность вклинения, уменьшая объем собираемой жидкости, мало оправданы, так как гораздо опаснее истечение СМЖ через пункционный дефект твердой мозговой оболочки.

4) При бактериальном менингите давление СМЖ почти всегда повышено. Поэтому после люмбальной пункции за больным постоянно наблюдают (осмотр проводят не реже чем каждые 15 мин на протяжении первых 4 ч). Если неврологический статус ухудшается, начинают введение осмотических средств.

5) При высоком риске вклинения или при ухудшении состояния больного во время пункции в иглу вставляют мандрен, а саму иглу оставляют на месте. Затем в/в вводят маннитол (1–1,5 г/кг в течение 20–30 мин) и высокие дозы кортикостероидов (10 мг дексаметазона в/в струйно). После введения маннитола пункционную иглу удаляют.

г. Извлечение иглы. Описаны случаи защемления спинномозговых корешков при вставлении мандрена с последующим их отрывом при извлечении иглы. Поэтому иглу рекомендуется извлекать без мандрена.

д. Исследование СМЖ

1) Состав СМЖ (см. табл. 8.1). При бактериальном менингите в СМЖ имеются признаки гнойного воспаления: цитоз (преимущественно за счет нейтрофилов), сниженная концентрация глюкозы (< 40 мг%), увеличенная концентрация белка (> 50 мг%). Однако возможна и атипичная картина:

а) Если начата антибактериальная терапия.

б) На ранней стадии тяжелой инфекции, особенно вызываемой Streptococcus pneumoniae (низкое содержание нейтрофилов).

в) При выраженной лейкопении или иммунодефиците.

г) Если возбудителем являются бактерии, вызывающие преимущественно лимфоцитарную реакцию СМЖ (например, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans).

2) Микроскопическое исследование осадка, получаемого при центрифугировании свежей СМЖ.

а) Окрашивание по Граму.

б) Окрашивание на кислотоустойчивые бактерии. Вероятность положительного результата тем выше, чем больший объем материала исследуется. Для этого осадок СМЖ концентрируют, последовательно высушивая 4–5 капель осадка на одном участке предметного стекла.

в) Для выявления криптококков лучше начинать с окрашивания по Граму, при котором грибы выглядят как большие грамположительные кокки. Если же грибы обнаружены, то для идентификации капсулы криптококков можно использовать контрастирование тушью. Наиболее чувствительный метод диагностики криптококкового менингита — определение в СМЖ титра антител к криптококковому антигену с помощью латекс-агглютинации.

г) Для выявления грибов и амеб исследуют влажный мазок.

д) Исследование нейтрофилов в поляризованном свете позволяет выявить фрагменты кератина — признак вторичного химического менингита, вызванного проникновением в СМЖ содержимого дермоидных кист или краниофарингиомы.

3) Бактериологическое исследование

а) Стандартные среды для бактерий. Посев СМЖ на кровяной или шоколадный агар (в чашку Петри или скошенный агар) либо в мясной бульон осуществляют как можно быстрее после взятия пробы.

б) По показаниям СМЖ культивируют также на средах для микобактерий, грибов и амеб.

4) Специальные исследования

а) Менингит, вызванный Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, можно быстро диагностировать даже в отсутствие грамположительных бактерий — по наличию в СМЖ специфических бактериальных антигенов. Чтобы ускорить диагностику, вместо встречного иммуноэлектрофореза применяют латекс-агглютинацию и коагглютинационные пробы.

б) Серологические реакции на сифилис. В первую очередь проводят серологические реакции с кровью. Серологические реакции СМЖ проводят либо при положительных результатах серологических реакций с кровью, либо при клинических признаках нейросифилиса.

в) Вирусологическое исследование и определение титров противовирусных антител осуществляют по клиническим показаниям.

г) Иммунологические пробы для выявления грибковых антигенов. Латекс-агглютинация — более чувствительный метод диагностики криптококкового менингита, чем окрашивание по Граму или контрастирование тушью. При подозрении на кокцидиоидоз или гистоплазмоз в специализированных лабораториях проводят реакцию связывания комплемента.

3. Дополнительные исследования

а. При подозрении на бактериальный менингит необходимо обратить внимание на факторы, которые могут способствовать его возникновению:

1) Недавняя черепно-мозговая травма с переломом черепа (прежде всего основания черепа), открывающая микробам доступ в полость черепа.

2) Ликворный свищ, обычно вызванный повреждением решетчатой пластинки при черепно-мозговой травме.

3) Недавняя внутричерепная операция.

4) Менингомиелоцеле.

5) Иммунодефициты различной этиологии. Больные с недостаточностью клеточного иммунитета, в том числе после трансплантации органов, особенно чувствительны к таким внутриклеточным возбудителям, как Listeriaspp.При недостаточности гуморального иммунитета и после спленэктомии высок риск инфицирования инкапсулированными бактериями. При нейтропении особо опасны Pseudomonas aeruginosa и энтеробактерии.

6) Параменингеальные очаги инфекции: синусит, отит (обычно хронический), мастоидит, остеомиелит костей черепа, абсцесс мозга, нагноившийся эпителиальный копчиковый ход.

7) Септические очаги, особенно инфекционный эндокардит.

б. Лабораторные и инструментальные исследования

1) Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.

2) Исследование мазков крови.

3) Биохимические исследования: АМК и креатинин крови, глюкоза плазмы, электролиты крови.

4) Общий анализ мочи.

5) Исходная СКФ (при применении нефротоксических препаратов).

6) Рентгенография грудной клетки.

7) КТ или МРТ для выявления параменингеальных очагов инфекции.

8) Бактериологическое исследование крови, мочи и отделяемого носоглотки.

в. Специальные исследования

1) При подозрении на ликворный свищ и при рецидивирующем менингите неясного генеза в субарахноидальное пространство вводят препарат, меченный радиоактивным изотопом, или краситель. В носовую полость или наружные слуховые проходы помещают тампоны, которые спустя некоторое время извлекают, чтобы подтвердить истечение СМЖ из уха. Глюкозооксидазный тест не позволяет выявить ликворный свищ.

2) При менингите у новорожденного мать обследуют на предмет возможных источников перинатальной инфекции — амнионита, эндометрита, инфекций мочеполового тракта и бактериемии. Выявление у матери возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам помогают в выборе терапии у новорожденных.

Б. Общие лечебные мероприятия

1. Лечение и профилактика осложнений

а. Шок

1) Лечение септического шока состоит во введении жидкостей и сосудосуживающих средств.

2) Шок, обусловленный острой надпочечниковой недостаточностью в результате кровоизлияния в надпочечники (синдром Уотерхауса-Фридериксена), — редкое осложнение менингококкового менингита. Он обычно сочетается с тяжелым геморрагическим синдромом и менингококковым сепсисом. При развитии шока у больных с бактериальным менингитом показана экстренная терапия кортикостероидами в замещающих дозах вплоть до стабилизации состояния и более подробного исследования.

3) Септический шок может сопровождаться ДВС-синдромом. Согласно недавно проведенному исследованию, ДВС-синдром осложняет бактериальный менингит примерно в 8% случаев, чаще всего на первой неделе заболевания.

4) РДСВ обусловлен микроциркуляторными нарушениями. Он сопровождается тяжелой гипоксемией и не поддающимся лечению отеком легких. РДСВ наблюдается примерно у 3,5% больных бактериальным менингитом; летальность — 100%.

б. Водный баланс. Инфекции ЦНС обычно сопровождаются отеком и набуханием мозга и увеличением ВЧД, поэтому ввиду опасности гипергидратации вводить жидкость надо особо осторожно. Если нет артериальной гипотонии, взрослым достаточно вводить в сутки 1200–1500 мл физиологического раствора, а детям — около 1000 мл жидкости на 1 м² поверхности тела (включая жидкость, принимаемую внутрь, и растворители антибиотиков). Ограничения постепенно отменяют по мере улучшения состояния и снижения ВЧД. Не назначают растворы, содержащие более 50% свободной воды (например, 5% водный раствор глюкозы), за исключением небольших количеств для растворения антибиотиков.

в. Лихорадка. Используют салицилаты, парацетамол и охлаждающие ванны. Обычно лихорадка прекращается через 2–5 сут правильно подобранной антибактериальной терапии. Стойкая или рецидивирующая лихорадка требует дополнительного обследования, в том числе повторной люмбальной пункции; она может быть обусловлена неправильным лечением, осложнениями (тромбофлебитом поверхностных вен головного мозга, субдуральной эмпиемой, внемозговым метастазированием инфекции) или реакцией на лекарства. Примерно у 10% больных менингококковым менингитом на 3-и — 6-е сутки лечения возникает синдром, включающий лихорадку, артрит и перикардит.

г. Изоляция. Чтобы не допустить воздушно-капельного распространения инфекции, больных с менингококковой инфекцией или менингитом неизвестной этиологии изолируют в течение первых 24 ч лечения антибиотиками (если только раньше не будет доказано, что возбудителем не является менингококк). Меры предосторожности необходимы и в отношении больных с менингитом, устойчивым к антибиотикотерапии, чтобы предотвратить распространение инфекции среди предрасположенных лиц.

2. Воздействие на предрасполагающие факторы

а. Немедленно санируют параменингеальные очаги инфекции, при необходимости — хирургически.

б. При наличии септических очагов (например, инфекционного эндокардита, остеомиелита, раневой инфекции) обычно требуется более длительная антибактериальная терапия.

в. Небольшие ликворные свищи закрывают лишь после того, как будет подавлена инфекция ЦНС.

В. Антибактериальная терапия

1. Общие принципы

а. Больных госпитализируют. Антибиотики вводят парентерально.

б. Минимальная продолжительность антибактериальной терапии не определена. Однако опыт показывает, что при менингите, вызванном наиболее распространенными возбудителями (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis), высокие дозы антибиотиков необходимо вводить не менее 10 сут, в том числе не менее 7 сут после нормализации температуры. Если незадолго до окончания терапии проводят хирургическое вмешательство, то антибиотикотерапию продолжают не менее 72 ч после операции. Если инфекция вызвана устойчивыми возбудителями (например, грамотрицательными кишечными палочками) или инфицированы плохо кровоснабжаемые ткани (после травмы или хирургического вмешательства), продолжительность лечения должна составлять не менее 3 нед.

в. В тяжелых случаях, когда возбудители устойчивы к антибиотикам (например, грамотрицательные кишечные палочки, Listeriaspp., Staphylococcus aureus), через 72 ч антибиотикотерапии исследуют СМЖ, чтобы оценить эффективность лечения. При этом ориентируются на клеточный состав, содержание белка и глюкозы, данные микроскопического и бактериологического исследования. Результаты исследования СМЖ в конце лечения не позволяют предсказать вероятность рецидива.

г. Если возбудитель чувствителен к хорошо проникающим в СМЖ антибиотикам (например, стрептококки, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae), СМЖ становится стерильной уже через 24 ч терапии, при этом преобладают лимфоциты. Даже при эффективном лечении содержание белка в СМЖ может оставаться высоким, а глюкозы — низким в течение двух и более недель. Другие микроорганизмы, особенно грамотрицательные палочки, могут высеваться из СМЖ вплоть до 72 ч лечения. Если же возбудитель выделяется дольше, антибиотик заменяют или дополнительно вводят интратекально. Устойчивость к лечению может также указывать на скрытые параменингеальные очаги, служащие источником постоянного инфицирования СМЖ.

д. Дозы антибиотиков. При лечении бактериального менингита обычно назначают максимальные переносимые дозы антибиотиков. Менингиту часто сопутствуют поражения печени и почек и нарушения кроветворения, и поэтому необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков токсического действия антибиотиков.

е. Антибиотики, плохо проникающие в СМЖ (в том числе тетрациклины и цефалоспорины первого и второго поколений), не применяют.

2. Антибиотики, применяемые при бактериальном менингите

а. Хлорамфеникол

1) Фармакокинетика.T1/2: 1,5–3,5 ч. Концентрация в СМЖ: 30–80% концентрации в сыворотке. Инактивация происходит главным образом в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Инактивированные метаболиты выделяются с мочой. При почечной недостаточности доза обычная, однако при печеночной недостаточности ее уменьшают.

2) Дозы

а) Хлорамфеникол не рекомендуют использовать у новорожденных в связи с тяжелыми побочными эффектами.

б) Дети от 1 мес до 1 года: 50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

в) Дети старше 1 года: 100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

г) Взрослые: 4–6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, отек Квинке, стоматит и угнетение кроветворения (по типу идиосинкразии) с панцитопенией. Необратимая апластическая анемия наблюдается реже, чем в 1:40 000 случаев, обычно при продолжительном или повторном лечении.

б) Дозозависимое обратимое угнетение кроветворения развивается, если концентрация хлорамфеникола в сыворотке превышает 25 мкг/мл. Восстановление обычно происходит в течение 12 сут после отмены препарата.

в) Серый синдром и шок могут развиться у недоношенных детей и у новорожденных с недостаточностью печеночной глюкуронилтрансферазы.

4) Меры предосторожности

а) В процессе лечения постоянно следят за состоянием кроветворения. 3 раза в неделю проводят общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов и ретикулоцитов, определяют концентрацию железа в сыворотке и железосвязывающую способность сыворотки. Первые признаки угнетения кроветворения — увеличение сывороточного железа и степени насыщения железосвязывающей способности крови.

б) При сочетании с бензилпенициллином первую дозу хлорамфеникола вводят не раннее чем через 30 мин после первой инъекции бензилпенициллина и далее в течение всего курса лечения между введениями этих препаратов соблюдают 30-минутный интервал.

в) Хлорамфеникол хорошо проникает в СМЖ, достигая бактерицидной концентрации в отношении Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. В то же время в отношении грамотрицательных кишечных палочек бактерицидная концентрация в СМЖ при в/в введении хлорамфеникола не достигается, и он малоэффективен.

б. Пенициллины

1) Бензилпенициллин

а) Фармакокинетика. Бензилпенициллин выделяется главным образом почками и частично с желчью.T1/2 у взрослых примерно 30 мин, а у новорожденных в возрасте менее 1 нед — 3 ч. При почечной недостаточности T1/2 увеличивается. При менингите уровень антибиотика в СМЖ колеблется в пределах от 5 до 30% сывороточной концентрации, что, как правило, соответствует бактерицидной концентрации.

б) Дозы

i) Новорожденные: 50 000–100 000 МЕ/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Дети до 1 года: 250 000 МЕ/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч).

iii) Дети старше 1 года: 12 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

iv) Взрослые: 24 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

v) При почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин): дети: дозы те же, взрослые: 2 млн МЕ в/в каждые 4 ч.

в) Побочные эффекты

i) Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, эозинофилия, отек Квинке, сывороточная болезнь, энцефалопатия.

ii) При интратекальном введении высоких доз возможны эпилептические припадки.

iii) Поскольку бензилпенициллин применяется в виде натриевой или калиевой соли, при введении больших доз могут возникать электролитные нарушения, особенно опасные у новорожденных и у больных с сердечной или почечной недостаточностью. В 1 млн МЕ калиевой соли бензилпенициллина содержится 1,7 мэкв калия.

2) Ампициллин

а) Фармакокинетика.T1/2: 1,5 ч. Ампициллин выводится в основном почками, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают. Проникновение в СМЖ такое же, как у бензилпенициллина.

б) Дозы

i) Новорожденные: 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Дети от 2 нед до 2 мес: 100–200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iii) Дети старше 2 мес: 300–400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

iv) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч).

v) При почечной недостаточности у взрослых вводят по 2–3 г со следующими интервалами:

СКФ, мл/мин	Интервал между введениями, ч
80	6
50–80	6
10–50	9
< 10	12

в) Аллергические реакции те же, что и при применении бензилпенициллина. Сыпь при лечении ампициллином не всегда аллергическая и сама по себе не является противопоказанием к продолжению лечения и повторному назначению ампициллина или использованию других пенициллинов.

3) Пенициллины широкого спектра действия — карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин — по фармакокинетике и спектру антибактериального действия близки к ампициллину, однако более активны в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteusspp.и Enterobacterspp.

а) Дозы

i) Карбенициллин. Новорожденные на первой неделе жизни и дети весом менее 2 кг: 400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч). Дети старше 1 нед и весом более 2 кг: 400–600 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 2–4 ч). Взрослые: 24–36 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 2 ч).

ii) Тикарциллин. Новорожденные: 200–450 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч) (инструкция изготовителя и справочные руководства содержат подробную информацию о дозах у новорожденных). Дети до 1 года: 300 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч). Дети старше 1 года и взрослые: 200–300 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 2–4 ч).

iii) Пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин. Дети: 75 мг/кг в/в каждые 4 ч (до 24 г/сут). Взрослые: 240–360 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

iv) При почечной недостаточности:

СКФ, мл/мин	Интервал между введениями, ч
> 100	4
50–80	4
10–50	6–8
< 10	8–12

б) Побочные эффекты те же, что у бензилпенициллина. Карбенициллин и тикарциллин могут нарушать агрегацию тромбоцитов и вызывать геморрагический синдром.

в) Меры предосторожности. Карбенициллин и тикарциллин содержат 5,2 мэкв/г натрия. Поскольку дозы тикарциллина меньше, чем карбенициллина, его назначают в тех случаях, когда нельзя вводить большое количество натрия. Пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин содержат меньше натрия (1,85 мэкв/г, 1,85 мэкв/г и 2,17 мэкв/г соответственно), однако их эффективность при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, не доказана. При менингите, вызванном грамотрицательной микрофлорой, особенно Pseudomonasspp., ни один из пенициллинов широкого спектра действия нельзя использовать в качестве монотерапии, так как часто развивается устойчивость. В таких случаях к пенициллинам обычно добавляют аминогликозиды.

4) Оксациллин

а) Фармакокинетика.T1/2: 0,5–1 ч. Элиминируется почками и печенью. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

б) Дозы

i) Новорожденные на первой неделе жизни: 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8–12 ч).

ii) Новорожденные в возрасте 2–4 нед: 100–200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8–12 ч).

iii) Дети старше 1 мес: 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч).

iv) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч).

v) При почечной недостаточности обычно нет необходимости корректировать дозу. Однако если СКФ меньше 10 мл/мин, то иногда дозу снижают до 4–6 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч).

в) Побочные эффекты те же, что у бензилпенициллина. Кроме того, иногда возникает интерстициальный нефрит.

5) Нафциллин

а) Фармакокинетика. T1/2: 30 мин. 90% препарата выделяется с желчью. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

б) Дозы те же, что у оксациллина.

в) Побочные эффекты те же, что у оксациллина.

в. Аминогликозиды

1) Фармакокинетика

а) При сохранном гематоэнцефалическом барьере аминогликозиды плохо проникают в СМЖ. При воспалении мозговых оболочек степень проникновения иногда увеличивается, но в целом остается низкой. Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде почками, преимущественно путем фильтрации. У новорожденных их концентрация в СМЖ выше.

б) T1/2

i) Стрептомицин: 2–3 ч.

ii) Гентамицин: 2 ч.

iii) Тобрамицин: 1,5–3 ч.

iv) Канамицин: 3–4 ч.

v) Амикацин: 2 ч.

vi) Нетилмицин: 2 ч.

в) У разных больных после введения одной и той же дозы аминогликозида его концентрация в крови может значительно варьировать.

2) Дозы

а) Гентамицин, тобрамицин и нетилмицин

i) Недоношенные и доношенные новорожденные на первой неделе жизни: 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Новорожденные старше 1 нед: 7,5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iii) Дети старше 1 мес и взрослые: 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iv) При почечной недостаточности: 1–1,3 мг/кг каждые X ч, где X = концентрация креатинина в сыворотке (в мг%) ґ 8.

б) Канамицин и амикацин

i) Для всех возрастов: 15 мг/кг/сут (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) При почечной недостаточности: 7 мг/кг каждые X ч, где X = концентрация креатинина в сыворотке (в мг%) ґ 9.

в) Интратекальное введение гентамицина и тобрамицина

i) Новорожденные: 1 мг 1 раз в сутки.

ii) Взрослые: 4–8 мг 1 раз в сутки.

3) Побочные эффекты

а) Вестибулярные нарушения зависят от дозы препарата, при менингите их вероятность выше. Поражение лабиринта обычно протекает в 4 стадии:

i) Продромальная стадия, проявляющаяся головной болью (1–2 сут).

ii) Острая стадия, характеризующаяся тошнотой, рвотой, головокружением (1–2 нед).

iii) Хронический лабиринтит, проявляющийся преимущественно абазией (около 2 мес).

iv) Постепенная компенсация за счет зрения и проприорецепции. В этой стадии нарушение равновесия может выявляться лишь при закрывании глаз. Восстановление может занять 12–18 мес и бывает неполным.

б) Слуховые нарушения развиваются реже, чем вестибулярные, и тоже зависят от дозы препарата. Чаще они возникают у пожилых больных. Первым симптомом обычно является шум в ушах. На аудиограмме сначала отмечается повышение порога восприятия звуков высокой частоты, которое постепенно распространяется и на звуки низкой частоты. После отмены шум в ушах может сохраняться еще около 2 нед.

в) Аминогликозиды оказывают слабое миоплегическое действие, блокируя нервно-мышечную передачу. При нормальной функции легких это действие обычно не проявляется клинически, однако при миастении, ХОЗЛ, острой дыхательной недостаточности, а также в раннем послеоперационном периоде (пока сохраняется эффект миорелаксантов) оно может быть опасным.

г) Нефротоксичность. При длительном лечении и при высоких минимальных сывороточных концентрациях аминогликозидов может возникать острый канальцевый некроз с нарушением клубочковой фильтрации. Дегидратация, шок, олигурия и одновременное применение других нефротоксических веществ усиливают токсическое действие аминогликозидов.

д) Аллергические реакции (крапивница, эозинофилия, нейтропения, положительная реакция Кумбса, эритродермия, стоматиты, лихорадка, лимфаденопатия и анафилактический шок) возникают редко.

е) Интратекальное введение часто сопровождается парестезиями в ногах и иногда вызывает поперечный миелит или спинальный арахноидит. Введение большой дозы аминогликозидов в желудочки мозга может вызвать эпилептические припадки, энцефалопатию, а иногда приводит к смерти.

4) Меры предосторожности

а) Не менее 2 раз в неделю проверяют функцию почек и производят анализ мочи.

б) Тщательно следят за появлением любых признаков вестибулярных или слуховых расстройств.

в) Уровень аминогликозидов в крови после введения одной и той же дозы подвержен широким индивидуальным колебаниям. Поэтому до тех пор, пока не установится стабильная концентрация, ее определяют каждый раз перед введением препарата и спустя 0,5–1 ч после введения. В последующем при нормальной функции почек уровень препарата измеряют не реже 1 раза в неделю, при нарушенной функции почек — еще чаще. При интратекальном введении концентрацию аминогликозида в СМЖ определяют перед каждой очередной инъекцией, начиная со второй.

i) Максимальная сывороточная концентрация для гентамицина и тобрамицина должна составлять 6–8 мкг/мл, для канамицина и амикацина — 20–25 мкг/мл.

ii) Чтобы не произошло избыточное накопление препарата, минимальная сывороточная концентрация (перед очередным введением) гентамицина и тобрамицина должна составлять не более 1 мкг/мл, а канамицина и амикацина — не более 6 мкг/мл.

г) Если планируют применять максимальные дозы антибиотиков или длительный курс лечения, то до начала терапии проводят аудиометрию. В последующем ее повторяют при малейшем снижении слуха.

д) Если аминогликозиды используют у больных с заболеваниями легких или нервно-мышечными заболеваниями с поражением дыхательных мышц, то перед началом лечения, после введения первой дозы и по показаниям в ходе лечения проводят исследование функции внешнего дыхания. При миастении это исследование проводят особенно часто (в тяжелых случаях каждые 4 ч). Блокаду нервно-мышечной передачи можно уменьшить с помощью в/в введения препаратов кальция или ингибиторов АХЭ (неостигмина или пиридостигмина).

5) Синергизм с бета-лактамными антибиотиками. Грамотрицательные палочки, такие, как Pseudomonasspp.или Proteusspp., могут быть чувствительными одновременно к пенициллинам широкого спектра, цефалоспоринам третьего поколения и аминогликозидам. Аминогликозиды действуют синергично с бета-лактамными антибиотиками, и именно эта комбинация наиболее эффективна при менингите, вызванном грамотрицательными палочками.

г. Эритромицин

1) Фармакокинетика. T1/2: 1,5–2 ч. Эритромицин выводится с желчью, поэтому при почечной недостаточности дозу не снижают. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

2) Дозы

а) Новорожденные: 20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

б) Дети: 40–50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

в) Взрослые: 4–8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, эозинофилия и холестатическая желтуха (особенно при использовании эритромицина эстолата).

б) При в/в введении часто возникает флебит.

в) Известны случаи снижения слуха на звуки высокой частоты.

4) Меры предосторожности. При в/в применении препарат растворяют в 250 мл жидкости и вводят в течение 0,5–1 ч.

д. Ванкомицин

1) Фармакокинетика. T1/2: 6 ч. Уровень в СМЖ при воспалении мозговых оболочек такой же, как у бензилпенициллина. Ванкомицин выделяется почками, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают.

2) Дозы

а) Новорожденные и недоношенные грудные дети: 6–15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

б) Дети старше 1 года: 44 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8–12 ч).

в) Взрослые: 2 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, анафилактический шок.

б) Снижение слуха на звуки высокой частоты (наблюдается редко, если сывороточная концентрация не превышает 30 мкг/мл).

в) Нефротоксичность.

4) Меры предосторожности

а) Ванкомицин не назначают одновременно с другими ото- или нефротоксическими препаратами.

б) Не реже 2 раз в неделю исследуют функцию почек.

в) Перед введением каждой дозы, спустя 1 ч после введения, спустя 24 ч лечения и далее не реже одного раза в неделю (а при нарушении функции почек — чаще) определяют сывороточную концентрацию.

i) Максимальная сывороточная концентрация (по достижении стационарного состояния): 15–35 мкг/мл.

ii) Минимальная сывороточная концентрация: менее 10 мкг/мл.

г) Если предполагается использовать большие дозы ванкомицина, то предварительно проводят аудиометрию, которую затем повторяют при малейшем снижении слуха.

е. Цефалоспорины третьего поколения

1) Цефтриаксон, цефотаксим и цефтизоксим широко используются для лечения бактериального менингита, так как их концентрация в СМЖ при в/в введении в 10–30 раз превышает средний бактерицидный уровень для многих возбудителей.

2) Эти антибиотики эффективны при менингите, вызванном Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), а также многими грамотрицательными кишечными палочками, в том числе большинством штаммов Escherichia coli и Klebsiella. В связи с этим их часто используют для эмпирической терапии острого менингита у детей и взрослых с нормальным иммунитетом. В то же время указанные антибиотики не действуют на Listeriaspp., Staphylococcus aureus и анаэробные бактерии. Поэтому для эмпирической терапии менингита у новорожденных, послеоперационных больных, у лиц с нарушением иммунитета, а также в случаях, когда наиболее вероятным возбудителем является Pseudomonas., цефалоспорины используют только в сочетании с другими препаратами.

3) Цефтазидим в отличие от других перечисленных цефалоспоринов третьего поколения эффективен против Pseudomonas.Поэтому его используют при подозрении на псевдомонадный менингит.

4) Побочные эффекты. Цефалоспорины обычно хорошо переносятся, но могут вызывать аллергические реакции (чаще всего сыпь и лихорадку). При аллергии к пенициллинам аллергия к цефалоспоринам возможна, но не обязательна. Угнетение кроветворения наблюдается редко. Относительно часто возникает понос. При одновременном использовании цефалоспоринов и аминогликозидов или фуросемида возможна нефротоксичность.

5) Цефтриаксон

а) Фармакокинетика. T1/2: 6–9 ч. Элиминация: 60% — почками, 40% — печенью.

б) Дозы

i) Дети: 80–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

ii) Взрослые: 4–6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8–12 ч).

iii) При сочетании почечной и печеночной недостаточности дозу снижают.

в) Опыт применения цефтриаксона при бактериальном менингите больше, чем других цефалоспоринов. Многие считают его препаратом выбора для эмпирической терапии менингита, вызванного неизвестными возбудителями или микроорганизмами, чувствительными к цефалоспоринам (особенно грамотрицательными кишечными палочками).

6) Цефотаксим

а) Фармакокинетика. T1/2: 1 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

ii) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

в) Активность цефотаксима в отношении пневмококков почти такая же, как у бензилпенициллина. Подобно цефтриаксону его можно использовать для эмпирической терапии бактериального менингита у взрослых с нормальным иммунитетом.

7) Цефтизоксим

а) Фармакокинетика. T1/2: 1,4–1,8 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 600 мг/кг в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

ii) Взрослые: 9–12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

8) Цефтазидим

а) Фармакокинетика. T1/2: 0,9–1,7 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 90–150 мг/кг/су т в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

ii) Взрослые: 6–12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

в) По спектру действия и фармакокинетике цефтазидим не отличается от других цефалоспоринов третьего поколения, но особенно эффективен против Pseudomonas.Чтобы избежать развития устойчивости, при псевдомонадном менингите цефтазидим обычно сочетают с аминогликозидами. В то же время существуют данные об эффективной монотерапии цефтазидимом.

ж. Азтреонам. Благодаря моноциклическому бета-лактамному ядру азтреонам эффективен против продуцирующих бета-лактамазы грамотрицательных аэробов, в том числе Pseudomonasspp.В неконтролируемых испытаниях без контроля плацебо показана эффективность монотерапии азтреонамом при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. В связи с этим при аллергии к пенициллинам можно использовать азтреонам.

1) Фармакокинетика. T1/2: 1,7–2 ч. Выводится почками. При почечной недостаточности дозу снижают.

2) Дозы

а) Дети до 1 года: 90–120 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6–8 ч).

б) Дети старше 2 лет: 150–200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6–8 ч).

в) Взрослые: 3–8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6–8 ч).

3) Побочные эффекты. Азтреонам обычно хорошо переносится. Частое осложнение — эозинофилия; возможны сыпь, понос и нарушение биохимических показателей функции печени. Редко возникают тромбоцитопения и эпилептические припадки.

3. Выбор антибиотиков

а. Критерии выбора антибиотиков для эмпирической терапии. Для выбора антибиотика важно определить возбудителя и его чувствительность. В ожидании результатов проводят эмпирическую антибиотикотерапию, выбирая препарат с учетом следующих факторов:

1) Окрашивание по Граму. Если в мазке преобладает какой-либо микроорганизм, то выбирают антибиотик, действующий именно на него. Лечение должно быть направлено и против других вероятных (в данной возрастной группе) возбудителей.

2) Возраст

а) Новорожденные заражаются, как правило, двумя путями:

i) Во время родов. Симптомы менингита обычно появляются на первой неделе жизни, а возбудитель можно обнаружить в половых путях матери (грамотрицательные кишечные палочки, стрептококки группы B и Listeria monocytogenes).

ii) В результате сепсиса, источником которого служат очаги инфекции в легких, коже или пупке. В этом случае менингит возникает не ранее второй недели и вызывается чаще Staphylococcus aureus, стрептококками группы B, возбудителями больничных инфекций (Pseudomonas., Proteus.), а иногда — условно-патогенной микрофлорой (Flavobacterium septicum, Salmonella.).

iii) Срок начала заболевания — не абсолютный критерий механизма инфицирования: родовая инфекция может проявиться значительно позднее первой недели, и наоборот, больничная инфекция иногда возникает с первых дней жизни. Поэтому с эпидемиологической точки зрения первые два месяца жизни могут рассматриваться как единый период.

б) Дети и подростки

i) В возрасте 2 мес ребенок лишается защиты материнских антител и становится чувствительным к таким типичным возбудителям детского менингита, как Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Реже возникает инфекция, вызванная грамотрицательными микроорганизмами или стафилококками, обычно в результате операции, травмы или сепсиса. Заболеваемость менингитом, вызываемым Haemophilus influenzae, достигает пика в возрасте 1 года, а затем неуклонно падает по мере того, как у большинства детей появляются естественные или поствакцинальные антитела к капсульному антигену B.

ii) После 4 лет менингит, вызванный Haemophilus influenzae, встречается гораздо реже. Преобладающим же видом возбудителя до 20 лет становятся менингококки.

в) Взрослые. К 20 годам у большинства людей возникает иммунитет к менингококкам, и наиболее частым возбудителем бактериального менингита становятся пневмококки. Длительный иммунитет против пневмококков обычно не развивается, поскольку у них имеется множество типоспецифических капсульных антигенов, не вызывающих перекрестных иммунных реакций. Бактериальный менингит другой этиологии возникает у взрослых лишь при наличии предрасполагающих факторов, таких, как травма, нейрохирургическое вмешательство или иммунодефицит. У пожилых и ослабленных (в том числе больных алкоголизмом) повышен риск инфекции грамотрицательными палочками, особенно Escherichia coli. Кроме того, у пожилых чаще встречается менингит, вызванный Haemophilus influenzae, при этом не менее 20% штаммов этого возбудителя устойчивы к бета-лактамным антибиотикам.

3) Предрасполагающие факторы

а) Черепно-мозговая травма. Закрытая черепно-мозговая травма, сопровождающаяся переломом костей черепа и особенно повреждением решетчатой пластинки, открывает бактериям доступ в субарахноидальное пространство. Обычно менингит возникает в первые 2 нед после травмы, а возбудителем чаще всего служат пневмококки. При открытой черепно-мозговой травме и отсроченном начале менингита возбудителем могут быть самые разнообразные микробы, в том числе грамотрицательные палочки и стафилококки. Менингиты, обусловленные ликвороринореей, даже если они возникают спустя длительное время после травмы, часто вызываются пневмококками.

б) Параменингеальные инфекции. Источником менингита могут быть синусит, хронический отит и мастоидит; в большинстве случаев возбудителем являются пневмококки, реже Haemophilus influenzae и иногда Staphylococcus aureus. Обнаружение того или иного микроорганизма в параменингеальном очаге инфекции не означает, что именно он является возбудителем менингита, и не может служить единственным основанием для выбора антибиотика. В то же время эмпирическая антибиотикотерапия должна быть эффективной в отношении всех патогенных микроорганизмов, обнаруженных в полости уха или придаточных пазухах носа. Если же при окрашивании осадкаСМЖпо Граму не будет доказано, что именно эти микроорганизмы служат причиной менингита, то выбирают антибиотики, действующие и на всех остальных вероятных возбудителей.

в) Нейрохирургические операции. Инфицирование возможно при операции или вскоре после нее — пока не зажила рана. В большинстве таких случаев менингит вызван либо микроорганизмами, обитающими на коже, либо больничной микрофлорой. Поэтому до тех пор, пока возбудитель не установлен, применяют антибиотики широкого спектра действия. Ликворотводящие шунты чаще всего инфицирует Staphylococcus epidermidis.

г) Заболевания, сопровождающиеся нарушением анатомических барьеров мозга. Спинномозговые грыжи, срединные дизрафии (в том числе эпителиальный копчиковый ход), а также опухоли головы и шеи, распространяющиеся на череп и мозговые оболочки, способствуют попаданию микробов в субарахноидальное пространство. Такие заболевания следует искать во всех случаях менингита, вызванного необычной микрофлорой. При выявлении подобных заболеваний выбирают антибиотики, действующие не только на возбудителей, характерных для данного возраста, но и на стафилококки, стрептококки и грамотрицательные кишечные палочки.

д) Сепсис. Пятнистые или петехиальные геморрагические высыпания на коже характерны для менингококкового сепсиса. Возбудитель часто обнаруживают в содержимом высыпаний с помощью микроскопии или посева. Однако такие же кожные проявления могут быть при стафилококковом сепсисе, остром инфекционном эндокардите и, реже, при сепсисе, вызванном грамотрицательными кишечными палочками. Часто источником инфекции служит пневмония, а менингит развивается вследствие бактериемии. Однако, как и в том случае, когда менингит возникает на фоне синусита или отита, эмпирическая терапия должна быть направлена не только на возбудителей первичной инфекции.

е) Прочие общие состояния

i) Спленэктомия и серповидноклеточная анемия предрасполагают к пневмококковому сепсису и менингиту.

ii) Навахи (североамериканские индейцы) и лица с гаплотипом HLA-B12 более подвержены инфицированию Haemophilus influenzae.

iii) При злокачественных новообразованиях, и особенно при лейкозах с лейкопенией, возбудителями могут быть самые различные микроорганизмы. Онкологические больные с нормальным числом лейкоцитов чаще инфицируются криптококками, хотя иногда возбудителем могут быть листерии и более распространенные микроорганизмы (например, пневмококки). Если число лейкоцитов ниже 2700 мкл—1, то наиболее вероятным возбудителем менингита становятся грамотрицательные палочки.

iv) Больные, которым проводится иммуносупрессивная терапия (в том числе после трансплантации органов), а также больные с почечной недостаточностью подвержены инфицированию грибами, грамотрицательными кишечными палочками и возбудителями больничной инфекции, такими, как Pseudomonas., Acinetobacter.и Serratia.При проведении диализа возможно инфицирование кожными микробами (стафилококками и стрептококками).

v) У больных СПИДом менингит могут вызывать токсоплазмы, грибы (чаще криптококки), герпесвирусы и микобактерии; возможна смешанная инфекция

ж) При внебольничном инфицировании в выборе терапии помогает эпидемиологическая обстановка. У госпитализированных больных со злокачественными новообразованиями или иммунодефицитами, а также у лиц с заболеваниями, сопровождающимися нарушением анатомических барьеров мозга, менингит может вызываться необычной микрофлорой. Эмпирическая антибиотикотерапия в таких случаях должна быть эффективной в отношении всей больничной микрофлоры. В неясных случаях, особенно у больных с нарушенным иммунитетом или больничной инфекцией, используют антибиотики широкого спектра действия.

б. Эмпирическая антимикробная терапия (см. табл. 8.2)

1) Дети до 2 мес

а) Ампициллин, 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин, недоношенным и на первой неделе доношенным — 5 мг/кг/сут в/ вили в/м (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); начиная со второй недели — 7,5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); или

ii) Амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч) — при наличии больничных штаммов, устойчивых к гентамицину.

б) Альтернативная схема. Ампициллин, 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и цефтриаксон, 100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

в) При аллергии к пенициллинам. Ванкомицин, 6–15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин или амикацин (дозы — см. пп. I.В.3.б.1.а.i-ii); или

ii) Тобрамицин, 3–4,5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

2) Дети старше 2 мес

а) Ампициллин, 300–400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Хлорамфеникол, 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); или

ii) Цефалоспорин третьего поколения (например, цефтриаксон, 100 мг/кг/сут в/в).

б) Альтернативная схема. Хлорамфеникол, 50–100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и эритромицин, 25–50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Взрослые (внебольничное инфицирование)

а) Ампициллин, 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч). Если в окружении распространены устойчивые к ампициллину штаммы Haemophilus influenzae, то целесообразно добавить цефтриаксон, 4–6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

б) Альтернативная схема. Хлорамфеникол, 4 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и эритромицин, 4 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

4) Больные с переломом основания черепа или истечением СМЖ из уха — см. пп. I.В.3.б.3 и 5.

5) Менингиты после нейрохирургических операций

а) Оксациллин (или нафциллин в той же дозе): новорожденным — см. п. I.В.2.б.4.б.i; детям старше 1 мес — 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); взрослым — 10–12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин, недоношенным — 5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); новорожденным — 7,5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); детям и взрослым с нормальной функцией почек — 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); в сочетании с интратекальным введением 10 мг/сут взрослым и 1–2 мг/сут грудным детям; или

ii) Тобрамицин в той же дозе, что и гентамицин, или

iii) Амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), взрослым дополнительно 30 мг/сут интратекально.

б) Альтернативные схемы:

i) Эритромицин: новорожденным — 20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); детям старше 1 мес — 40–50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); взрослым — 4–8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и гентамицин, 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); или

ii) ванкомицин, 2 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и гентамицин, 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), тобрамицин (в той же дозе, что гентамицин) или амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

6) На фоне нарушенного иммунитета, иммуносупрессивной терапии или злокачественных новообразований

а) Тикарциллин, 240–360 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч), и гентамицин, тобрамицин или амикацин (дозы — см. п. I.В.3.б.5.а).

б) Альтернативная схема. Эритромицин (или ванкомицин) и гентамицин (дозы — см. п. I.В.3.б.5.б).

в. Терапия после определения возбудителя

1) После определения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам переходят на те средства, чувствительность к которым максимальна (см. табл. 8.3), и далее их применяют на протяжении всего курса лечения.

2) Появление цефалоспоринов третьего поколения резко улучшило прогноз при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. Однако Enterobacterspp., Pseudomonasspp.и Serratiaspp.часто оказываются устойчивыми к этим препаратам.

а) Схема эмпирической терапии менингита, вызванного неидентифицированными грамотрицательными палочками:

i) Аминогликозиды в/в: гентамицин, тобрамицин или нетилмицин, 5–6 мг/кг/сут; или амикацин, 15–20 мг/кг/сут (если предполагают присутствие устойчивых к гентамицину штаммов Pseudomonasspp.); и

ii) Аминогликозиды эндолюмбально или интравентрикулярно: гентамицин или тобрамицин, 5–10 мг/сут; или амикацин, 20–25 мг/сут; и

iii) Цефалоспориныв/в: цефтриаксон, 4–6 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч) или эквивалентный ему цефалоспорин.

б) Как только определена чувствительность возбудителя к антибиотикам, терапию корректируют. При инфекции, вызванной Enterobacterspp.и Pseudomonasspp., обычно наиболее эффективна комбинация пенициллина широкого спектра действия (карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин или азлоциллин) или цефтазидима, 6–12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч), с аминогликозидамив/ви интратекально (дозы — см. п. I.В.2.в.2).

в) ТМП/СМК также используют при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, однако опыт его применения недостаточен. Кроме того, его назначают при инфекциях, вызванных необычными возбудителями, а также при аллергии к другим антибактериальным средствам. Доза взрослым — 15–20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

г) Азтреонам, 3–8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6–8 ч), также применяется для лечения менингита, вызванного грамотрицательными бактериями.

3) При инфекции, вызванной Haemophilus influenzae, выбор антибиотика особенно труден. В США растет число штаммов возбудителя, устойчивых к ампициллину. Эта устойчивость обусловлена их способностью продуцировать бета-лактамазы, инактивирующие ампициллин. В связи с этим в больницах, где зарегистрирован менингит, вызванный устойчивыми к ампициллину штаммами Haemophilus influenzae, используют хлорамфеникол или цефалоспорины третьего поколения. Определение активности бета-лактамазы в выделенном штамме служит более надежным показателем чувствительности к ампициллину, чем стандартный дисковый метод. Устойчивость Haemophilus influenzae к хлорамфениколу встречается крайне редко.

Г. Интратекальное введение антибиотиков

1. Обоснование. Поскольку многие антибиотики плохо проникают в СМЖ, пытаются лечить инфекции ЦНС путем введения препаратов в субарахноидальное пространство. При этом в СМЖ и мозговых оболочках создается гораздо более высокая концентрация антибиотиков, чем при в/в введении.

2. Осложнения и ограничения

а. Многие препараты в высокой концентрации, которая создается на поверхности головного или спинного мозга, оказывают токсическое действие на ЦНС. Например, пенициллины могут вызвать эпилептические припадки и энцефалопатию. Имеются сообщения, что при эндолюмбальном введении ряда препаратов возникали парестезии, радикулит и поперечный миелит. Известны также случаи арахноидита после повторного интратекального введения антибиотиков.

б. Препараты медленно и неравномерно распределяются в СМЖ. При эндолюмбальном введении концентрация антибиотика в субарахноидальных цистернах основания мозга низка, а в желудочках — незначительна.

в. При инфекции ЦНС может развиться блокада ликворопроводящих путей на разных уровнях, что ограничивает доступ препаратов в некоторые отделы субарахноидального пространства.

г. Концентрация антибиотиков в СМЖ после введения одной и той же дозы подвержена широким индивидуальным колебаниям и зависит от состояния ликвородинамики и наличия либо отсутствия гидроцефалии.

д. Интратекальное введение аминогликозидов относительно безопасно. Однако эти антибиотики (особенно в высокой концентрации) могут вызывать парестезии в конечностях и повреждение преддверно-улиткового нерва. Тем не менее в умеренных дозах их можно использовать для коротких курсов интратекальной терапии.

3. Методика

а. Эндолюмбальное введение. Проводится люмбальная пункция, извлекается 5–10 мл СМЖ для определения исходного уровня препарата, клеточного состава, содержания белка и глюкозы и бактериологического анализа. Антибиотик растворяют в 5–10 мл стерильного физиологического раствора (без добавления бактерицидного консерванта) или в СМЖ и медленно вводят через пункционную иглу.

б. Интрацистернальное введение. Необходим опыт цистернальной пункции. По сравнению с эндолюмбальным введением интрацистернальное введение позволяет достичь более высокой концентрации антибиотиков на основании мозга и его поверхности. Препарат вводят в течение 1 мин, чтобы свести к минимуму время нахождения в цистерне иглы и избежать повреждения продолговатого мозга. Повторные интрацистернальные введения не рекомендуются.

в. Внутрижелудочковое введение. Под кожу имплантируют постоянный катетер, соединяющий один из боковых желудочков с небольшим силиконовым резервуаром (резервуар Оммайя). Его можно повторно пунктировать, поскольку он эластичен и после прокола отверстие закрывается. Тем самым обеспечивается доступ в желудочки мозга для взятия проб СМЖ либо для введения антибиотиков. С помощью этого метода в желудочках создается очень высокий уровень лекарственных веществ. Кроме того, терапевтическая концентрация достигается также в люмбальной и цистернальнойСМЖ. После внутрижелудочкового введения 5 мг аминогликозида терапевтическая концентрация (4–6 мкг/мл) сохраняется во всей СМЖ до 24 ч. К недостаткам метода относится необходимость нейрохирургического вмешательства. Кроме того, возможны окклюзия, смещение или инфицирование катетера. Необходимо тщательное соблюдение правил асептики.

4. Меры предосторожности при интратекальном введении антибиотиков

а. Перед введением каждой дозы измеряют концентрацию антибиотика в СМЖ, чтобы избежать его избыточного накопления.

б. После каждой пункции исследуют СМЖ, чтобы своевременно выявить блокаду ликворопроводящих путей (выраженное увеличение концентрации белка), ятрогенное инфицирование (цитоз) или химический менингит (увеличение числа лейкоцитов, преимущественно нейтрофилов, и концентрации белка).

в. При блокаде ликворопроводящих путей, иногда возникающей при менингите, антибиотики могут не поступать в очаги инфекции. Проходимость ликворопроводящих путей определяют с помощью введения в желудочек радиоактивного коллоида. У больных с несообщающейся гидроцефалией может потребоваться комбинированное эндолюмбальное и внутрижелудочковое (через дренажный катетер) введение антибиотиков.

5. Показания. Интратекальная терапия обычно применяется, если при в/в введении антибиотиков не достигается бактерицидная концентрация в СМЖ. Показания к интратекальному введению четко не определены; ясно, однако, что к нему следует прибегать только в редких случаях.

а. Менингиты, вызываемые грамотрицательными бактериями

1) Если возбудитель чувствителен к ампициллину или цефалоспоринам третьего поколения, то бактерицидной концентрации этих препаратов в СМЖ можно достичь с помощью в/в введения. Опыт показывает, что данные антибиотики можно применять в качестве монотерапии против большинства чувствительных возбудителей. Однако Pseudomonas., Serratia., Acinetobacter.и некоторые виды Proteus. обычно устойчивы к этим антибиотикам. Поэтому при подозрении на одну из этих инфекций целесообразно в качестве эмпирической терапии использовать комбинированноев/ви интратекальное введение аминогликозидов.

2) Если микроорганизм устойчив к ампициллину и цефалоспоринам или лечение неэффективно, то рекомендуется комбинирование в/в и интратекального введения аминогликозидов в сочетании с одним из пенициллинов широкого спектра действия.

3) Показания к введению аминогликозидов через резервуар Оммайя не определены. Если нет уверенности в преимуществе внутрижелудочкового введения, лечение лучше начинать с эндолюмбального введения, а к внутрижелудочковому прибегать только в следующих случаях:

а) При высокой устойчивости возбудителя (определяется по МБК антибиотика).

б) При неэффективности эндолюмбального введения.

в) При блокаде ликворопроводящих путей, препятствующей распространению эндолюмбально вводимых препаратов в субарахноидальные цистерны основания мозга.

б. Стафилококковый менингит. Для лечения менингита, вызванного пенициллиназапродуцирующими штаммами Staphylococcus aureus, в субарахноидальное пространство вводят бацитрацин в дозе 5000–10 000 МЕ. Однако такая терапия показана только по жизненным показаниям в отсутствие эффекта от в/в введения высоких доз оксациллина или нафциллина. Методика введения та же, что и для аминогликозидов.

в. Энтерококковый менингит (возбудитель — Streptococcus faecalis) встречается редко, в основном у новорожденных, после хирургических вмешательств или при инфекционном эндокардите. Несмотря на чувствительность возбудителя к ампициллину in vitro, необходимо комбинированное лечение пенициллинами и аминогликозидами в дозах, используемых при тяжелых инфекциях. Назначают бензилпенициллин и гентамицин в/в, а при неэффективности — дополнительно гентамицин интратекально.

Д. Кортикостероидная терапия

1. Дети. Дексаметазон (0,15 мг/кг в/в каждые 6 ч в течение первых 4 сут антибиотикотерапии) снижает риск нарушения слуха и других неврологических осложнений у детей с бактериальным менингитом. Поэтому многие рекомендуют применять кортикостероиды во всех случаях бактериального менингита у детей с нормальным иммунитетом. Кортикостероиды тем эффективнее, чем раньше они назначены.

2. Взрослые. Некоторые рекомендуют всегда назначать кортикостероиды в противовоспалительных дозах (40–80 мг/сут преднизона или другой препарат в эквивалентной дозе) при бактериальном менингите у взрослых с нормальным иммунитетом. Однако контролируемые испытания такого лечения не проводились.

3. Высокие дозы кортикостероидов применяют при отеке мозга, вызванном тяжелым менингитом (см. п. I.З.1).

4. Поддерживающие дозы кортикостероидов назначают при подозрении на кровоизлияние в надпочечники (см. п. I.Б.1.а.2).

Е. Профилактическое лечение лиц, находившихся в контакте с больными

1. Показания. Менингококковая инфекция распространяется воздушно-капельным путем. Больные заразны в течение первых суток лечения антибиотиками. Вероятность менингококковых заболеваний у членов семьи больного — примерно 3:1000, остальные становятся носителями и могут заражать других чувствительных к возбудителю лиц. В связи с этим профилактическая антибиотикотерапия рекомендуется:

а. Членам семьи.

б. Детям и персоналу дошкольных учреждений

в. Медицинским работникам, проводившим СЛР.

2. Схемы профилактического лечения

а. Если возбудитель чувствителен к сульфаниламидам, то назначают сульфадиазин внутрь в течение 2 сут (взрослым — 1 г каждые 12 ч, детям от 1 года до 12 лет — 500 мг каждые 12 ч, грудным детям — 500 мг/сут).

б. Если чувствительность возбудителя к препаратам неизвестна либо он устойчив к сульфаниламидам, то назначают рифампицин внутрь в течение 2 сут (взрослым — 600 мг каждые 12 ч, детям старше 1 мес — 10 мг/кг каждые 12 ч, детям до 1 мес — 5 мг/кг каждые 12 ч). Альтернативная схема для взрослых: миноциклин, 200 мг внутрь, затем 5 доз по 100 мг внутрь с интервалами в 12 ч (детям препарат противопоказан). Поскольку как рифампицин, так и миноциклин обладают выраженными побочными эффектами (диспепсия и головокружение), их применяют только при высокой вероятности заболевания; при беременности они противопоказаны.

в. Если зараженные заболевают, то обычно — в первые 4 сут после того, от кого они заразились. Поэтому профилактику у контактировавших лиц начинают немедленно после постановки диагноза, не дожидаясь результатов определения чувствительности к антибиотикам у больного.

г. Лицам, контактировавшим с больным особенно тесно (например, половым партнерам из-за опасности заражения при поцелуях или медработникам, на слизистую которых попали зараженные выделения больного), назначают прокаинбензилпенициллин, 6 доз по 600 000 МЕ в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч), с последующим переходом на феноксиметилпенициллин, 500 мг внутрь каждые 8 ч в течение 8 сут.

3. Четырехвалентная менингококковая вакцина (к серогруппам A, C, Y, W135) создает иммунитет у взрослых и у детей старше 2 лет. Ее назначают лицам, находившимся в тесном контакте с больным (в дополнение к антибиотикам), а также детям с удаленной селезенкой или с недостаточностью компонентов комплемента. Вакцину можно использовать только в тех случаях, когда удается быстро определить тип менингококка или же он известен заранее. Иммунитет формируется через 5 сут после введения вакцины. Вакцины против менингококков серогруппы B, которые вызывают большинство спорадических случаев менингококковой инфекции, в США пока нет. При эпидемии по вопросам вакцинации следует проконсультироваться со службами здравоохранения.

4. Детям в возрасте до 6 лет, проживающим или находившимся в тесном контакте с больным менингитом, вызванным Haemophilus influenzae, назначают рифампицин внутрь в дозе 20 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 4 сут.

Ж. Инфекции ликворотводящих шунтов

Инфицирование обычно происходит во время операции, и поэтому спектр микроорганизмов тот же, что и при других инфекционных осложнениях нейрохирургических вмешательств. В подавляющем большинстве случаев возбудителями являются стафилококки (особенно Staphylococcus epidermidis), стрептококки и анаэробные бактерии; грамотрицательные кишечные палочки встречаются гораздо реже. Менингококковые и пневмококковые инфекции редки. Эмпирическая антибактериальная терапия та же, что и при других инфекциях после нейрохирургических операций.

1. Диагностика. При инфекции ликворотводящих шунтов высеять бактерии из СМЖ, полученной при люмбальной пункции, удается только в 75% случаев. Поэтому помимо люмбальной СМЖ исследуют кровь, отделяемое хирургической раны (если она свежая), мочу и жидкость, полученную при пункции шунтового резервуара. При инфицировании вентрикулоперитонеального шунта может развиться перитонит. В этом случае дополнительно исследуют асцитическую жидкость.

2. Лечение

а. Удаление шунта.

б. Антибиотикотерапия с учетом возможных возбудителей (см. п. I.В.3.б.5).

в. После удаления шунта инфекция, как правило, хорошо излечивается с помощью в/в введения антибиотиков, и интратекальная терапия не требуется. Однако если необходимо постоянное дренирование желудочков, то антибиотики можно вводить через дренажный катетер; вероятность осложнений от такого введения невелика.

З. Осложнения

1. Повышение ВЧД — частое осложнение бактериального менингита.

а. Этиология. ВЧД обычно повышается из-за нарушения всасывания СМЖ, что, в свою очередь, бывает вызвано скоплением фибрина и воспалительных клеток вокруг арахноидальных ворсин. По мере лечения инфекции всасывание улучшается. Кроме того, повышение ВЧД обусловлено отеком мозга. Отек мозга, обычно диффузный, вызывается веществами, выделяемыми бактериями и лейкоцитами и увеличивающими проницаемость капилляров (вазогенный отек) или повреждающими клеточные мембраны (цитотоксический отек). Отек мозга может также быть локальным вследствие артериита или тромбофлебита поверхностных вен головного мозга, приводящих к ишемии и инфаркту мозга.

б. Лечение. Как правило, ВЧД быстро возвращается к норме на фоне антибактериального лечения. Если температура снизилась, сознание ясное, а очаговые неврологические симптомы отсутствуют, то можно с уверенностью предположить, что ВЧД нормализовалось. Само по себе повышение ВЧД не требует лечения, за исключением тех случаев, когда имеются признаки тяжелого генерализованного отека мозга или объемного образования, угрожающего вклинением. На увеличение ВЧД может указывать сочетание брадикардии и артериальной гипертонии (феномен Кушинга), однако чаще наблюдаются артериальная гипотония и шок.

1) При удовлетворительном состоянии повторные люмбальные пункции не показаны.

2) Поддержание водно-электролитного баланса. Необходимо избегать гипергидратации и введения большого объема свободной воды. Взрослым без нарушений гемодинамики достаточно вводить 1500 мл физиологического раствора в сутки (включая жидкость, принимаемую внутрь, и растворители антибиотиков). У детей от 1/3 до 1/2 суточной потребности восполняют с помощью 0,45% NaCl с 5% глюкозы. Когда больные начинают пить самостоятельно, до нормализации ВЧД суточный объем жидкости ограничивают 2000 мл (внутрь и в/в). Если больному вводят маннитол, то для в/в инфузий, а также для разведения препаратов используют изотонический раствор (309 мосмоль/кг).

3) Кортикостероиды сначала обычно назначают в высокой дозе. После устойчивого эффекта антибактериальной терапии их дозу быстро снижают. Возможная схема: дексаметазон 10 мг в/в однократно, затем по 4–6 мг в/в каждые 6 ч; после эффекта антибактериальной терапии его отменяют в течение 5–6 сут. Курс лечения занимает менее 3 нед. Если высокие дозы вводятся дольше 2 нед, то их снижают медленнее из-за риска надпочечниковой недостаточности. При назначении высоких доз кортикостероидов необходимо соблюдать обычные меры предосторожности (то есть следить за уровнем глюкозы плазмы, исследовать кал на скрытую кровь, помнить о возможности скрытой инфекции). Эффект кортикостероидов проявляется через 12–16 ч после начала лечения.

4) Осмотические средства вводят только при нормальной функции почек. При коме используют катетер Фоли. У больных сахарным диабетом маннитол и глицерин могут спровоцировать гиперосмолярную некетоацидотическую кому; необходимо как можно чаще определять концентрацию глюкозы в плазме и электролитов в сыворотке. У прочих больных эти исследования проводят не реже 1 раза в 2 сут.

а) Маннитол. При остром повышении ВЧД и угрозе вклинения маннитол назначают в дозе 1–1,5 г/кг в/в. Затем, пока не проявится эффект кортикостероидов, маннитол можно ввести еще дважды в дозе 0,25–0,5 г/кг с интервалом 4 ч. Детям вводят 0,25–1 г/кг в течение 10–30 мин. Низкие дозы бывают столь же эффективны, как большие, и их можно вводить чаще. После введения маннитола может возникать рикошетный эффект, проявляющийся увеличением ВЧД. При менингите этот эффект может быть сведен к минимуму назначением кортикостероидов и антибиотиков. После введения каждой дозы маннитола необходимо определять осмоляльность сыворотки. Она не должна превышать 320 мосмоль/кг. Цель лечения — добиться контролируемой гиперосмоляльности, но не гиповолемии.

б) Фуросемид (0,5 мг/кг) используют в дополнение к маннитолу. Его действие обусловлено тем, что в мозговой ткани снижается содержание натрия и воды и как следствие уменьшается образование СМЖ.

2. Эпилептические припадки — частое проявление менингита, особенно у детей. Как правило, они не ухудшают прогноз. Эпилепсия после выздоровления от менингита наблюдается редко (3–7%). В то же время припадок может быть признаком более тяжелого осложнения:

а. Бактериального энцефалита.

б. Тромбоза поверхностных вен головного мозга с развитием инфаркта.

в. Субдурального выпота или эмпиемы.

г. Инфекционного васкулита.

д. Абсцесса мозга (преимущественно у новорожденных).

е. Метаболических расстройств (одно из частых осложнений менингита — синдром гиперсекреции АДГ, приводящий к гипонатриемии).

3. Гидроцефалия

а. Сообщающаяся гидроцефалия развивается при бактериальном менингите из-за нарушения всасывания СМЖ вследствие утолщения и фиброза мозговых оболочек. Обычно блокада возникает в области основания мозга. Данный синдром может развиться как в ранней, так и в поздней стадиях менингита. Его следует заподозрить, если после ликвидации инфекции состояние либо не нормализуется, либо ухудшается. Сообщающаяся гидроцефалия не требует неотложного вмешательства и может пройти без шунтирования.

б. Несообщающаяся гидроцефалия — редкое осложнение менингита. Обычно она обусловлена частичной или полной блокадой сильвиева водопровода или выходного отверстия четвертого желудочка.

1) Полная блокада наблюдается редко и обычно сопровождается комой, которую могут ошибочно приписывать инфекции. Без экстренных мер может наступить смерть. Это состояние следует заподозрить при коме, двустороннем рефлексе Бабинского и параличе взора вверх. Подтвердить диагноз можно с помощью КТ или МРТ. Отек дисков зрительных нервов бывает не всегда. Поскольку данный синдром развивается, как правило, уже на ранней стадии, когда СМЖ еще инфицирована, проводят постоянное дренирование желудочков. Лишь после того, как СМЖ станет стерильной, возможно вентрикулоперитонеальное или вентрикулоатриальное шунтирование.

2) Частичная блокада в области сильвиева водопровода или выходного отверстия четвертого желудочка в отличие от полной блокады не требует экстренных мер, однако необходимо тщательное наблюдение, чтобы не пропустить признаки полной блокады.

4. Субдуральный выпот. У детей до 1 года в результате бактериального менингита (вызванного чаще всего Haemophilus influenzae) иногда происходит скопление стерильной жидкости в субдуральном пространстве.

а. Основные проявления неспецифичны: рвота, возбудимость, постоянное выбухание большого родничка, увеличение головы.

б. Диагноз можно поставить с помощью диафаноскопии головы или КТ и подтвердить при пункции субдурального пространства через большой родничок.

в. Лечение направлено на поддержание нормального ВЧД. Проводят повторную чрескожную аспирацию жидкости. После излечения инфекции жидкость перестает накапливаться. Если нет признаков повышения ВЧД и очаговых неврологических симптомов, то субдуральная пункция не показана. Изредка, когда, несмотря на повторные пункции, жидкость продолжает накапливаться, удаляют капсулу, окружающую выпот.

5. Субдуральная эмпиема — редкое осложнение менингита.

а. Основные проявления: отек дисков зрительных нервов, стойкое увеличение ВЧД, длительная лихорадка, очаговые неврологические симптомы, эпилептические припадки.

б. Диагноз можно поставить с помощью КТ или МРТ. Диагностическое значение ЭЭГ и изотопного исследования головного мозга с 99mTc невелико. Люмбальная пункция опасна.

в. Лечение: неотложное хирургическое дренирование. Проводят бактериоскопическое и бактериологическое исследование материала, полученного при операции. С учетом его результатов корректируют антибиотикотерапию, которая должна продолжаться не менее 1 нед после операции.

6. Длительная лихорадка на фоне антибактериальной терапии может быть обусловлена скрытым очагом инфекции, требующим хирургического дренирования или длительной антибиотикотерапии (например, остеомиелитом, абсцессом мозга или абсцессом иной локализации), субдуральным выпотом, лекарственной болезнью (лекарственная лихорадка) или неправильным лечением.

7. Стойкие неврологические нарушения

а. Очаговые неврологические нарушения могут указывать на деструкцию ткани мозга в результате энцефалита или инфаркта либо на объемное образование (субдуральный выпот или эмпиему). Абсцесс мозга осложняет течение менингита преимущественно у новорожденных.

б. Поражения черепных нервов обычно проходят. Самое частое из стойких осложнений — тугоухость. Поэтому у детей нужно исследовать слуховые вызванные потенциалы ствола мозга или проводить аудиометрию.

в. Венозные тромбозы развиваются в результате тромбофлебита поверхностных вен головного мозга. Единственное эффективное средство, препятствующее прогрессированию процесса, — антибиотики. Польза от антикоагулянтов не доказана.

г. Васкулит наблюдается часто, особенно у детей. Обычно он проходит при антибиотикотерапии. Однако при поражении крупных артерий основания мозга возможен инсульт с необратимыми неврологическими нарушениями.

8. Общие осложнения

а. Бактериальный менингит может приводить к синдрому гиперсекреции АДГ, проявляющемуся гипонатриемией и повышенным риском эпилептических припадков.

б. Сепсис может осложниться шоком (в результате ДВС-синдрома), РДСВ, метастатическими абсцессами

в. Высокие дозы антибиотиков, которые приходится назначать при менингите, сами могут приводить к осложнениям

г. Осложнения, связанные с лечением кортикостероидами и осмотическими средствами, рассмотрены выше

II. Туберкулёз ЦНС

А. Диагностика

1. Туберкулезный менингит.

Любой подострый менингит с лихорадкой и низким содержанием глюкозы в СМЖ следует рассматривать как туберкулезный, пока не доказано обратное (N. Engl. J. Med., 290:1130, 1974). Диагноз туберкулезного менингита необходимо установить до получения результатов бактериологического исследования, поскольку рост Mycobacterium tuberculosis в культуре можно получить не ранее пятой недели. Диагноз устанавливают на основании клинической картины (лихорадка, головная боль, сонливость, рвота, поражение черепных нервов), выявления активного туберкулеза легких (у 30% больных, обычно милиарного), положительной туберкулиновой пробы (у 50% больных). Диагноз подтверждается выявлением кислотоустойчивых микобактерий туберкулеза в мазке СМЖ, окрашенном по Цилю-Нильсену. В ранней стадии заболевания ригидность затылочных мышц часто отсутствуют. В СМЖ обычно выявляется низкая концентрация глюкозы и увеличение числа лимфоцитов, хотя в начале заболевания могут преобладать нейтрофилы. Уровень белка почти всегда повышен, что часто приводит к образованию сгустка или пленки при отстаивании жидкости. Диагностическую ценность исследования СМЖ можно увеличить различными способами:

а. Вероятность получить рост возбудителя зависит от количества материала. Поэтому при каждой люмбальной пункции следует извлекать для посева 10–15 мл СМЖ.

б. Увеличение концентрации возбудителя увеличивает вероятность его идентификации при окраске по Цилю-Нильсену.

1) Мазок лучше всего готовить из пленки, в которой обычно содержится большое количество микобактерий.

2) Если пленки нет, то СМЖ центрифугируют и мазок готовят из полученного осадка.

в. Иммунологические пробы, включая твердофазный иммуноферментный анализ и латекс-агглютинацию, технически трудны и часто ненадежны. Разрабатывается метод идентификацииДНКтуберкулезных микобактерий, основанный на ПЦР.

г. Типичная динамика состава СМЖ: снижение концентрации глюкозы и повышение концентрации белка на фоне нарастающего или постоянного количества клеток. Нормальный состав СМЖ в ранней фазе заболевания не исключает туберкулезный менингит.

2. Другие проявления туберкулеза ЦНС. Мозг поражается по типу диффузного энцефалита или локальной туберкулемы. Мозговые оболочки могут не затрагиваться. Если нет менингита или туберкулеза других органов, то диагностика чрезвычайно трудна и нередко возможна только при биопсии. Mycobacterium tuberculosis могут поражать мозговые сосуды, вызывая васкулит с последующим инфарктом мозга.

Б. Лечение

1. Противотуберкулезные средства

а. Средства первого ряда

1) Изониазид эффективен, малотоксичен и хорошо проникает в СМЖ. Однако число штаммов, устойчивых к изониазиду и рифампицину, постоянно растет. Изониазид назначают по 5 мг/кг/сут внутрь однократно. Для детей доза 10–20 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 300 мг. Всем больным старше 6 лет одновременно назначают пиридоксин в дозе 50 мг/сут для профилактики дефицита этого витамина, проявляющегося нейропатией, энцефалопатией, эпилептическими припадками и анемией

2) Рифампицин, 600 мг/сут внутрь взрослым, 10–20 мг/кг/сут внутрь детям; суточная доза не должна превышать 600 мг.

3) Пиразинамид, 15–30 мг/кг/сут внутрь в 3–4 приема взрослым и детям, максимальная суточная доза 2 г.

4) Этамбутол, 15–25 мг/кг/сут внутрь взрослым и детям, максимальная суточная доза 2,5 г.

б. Средства второго ряда назначают при устойчивости микроорганизмов или при непереносимости средств первого ряда.

1) Стрептомицин, 15 мг/кг/сут взрослым (максимальная суточная доза — 1 г), 20–40 мг/кг/сут детям. Вводят в/м 1 раз в сутки. Из-за риска ототоксичности и нефротоксичности препарат в максимальной дозе не назначается более чем на 12 недель.

2) Ципрофлоксацин, 750 мг внутрь 2 раза в сутки.

3) Этионамид, 0,5–1 г/сут внутрь в 2–4 приема. Препарат очень хорошо проникает в СМЖ, однако часто оказывает токсическое действие на печень, ЦНС и ЖКТ.

в. Схема антимикобактериальной терапии

1) В течение 2 первых месяцев и до выявления чувствительности к антибиотикам назначают 4 препарата:

а) Изониазид, 300 мг/сут, и

б) Рифампицин, 600 мг/сут, и

в) Пиразинамид, 15–30 мг/кг/сут, и

г) Стрептомицин, 15 мг/кг/сут в/м, или этамбутол 15–20 мг/кг/сут.

2) Схему корректируют после определения чувствительности к препаратам. Через 2–3 мес лечения часто переходят на два препарата (как правило, изониазид и рифампицин).

3) Минимальная продолжительность лечения обычно составляет 6–12 мес. При сопутствующей ВИЧ-инфекции продолжительность лечения обычно увеличивают в 1,5 раза.

4) Необходимо следить за выполнением врачебных назначений. При появлении сомнений в добросовестности больного для облегчения контроля противотуберкулезные средства могут назначаться 2 раза в неделю в следующих дозах:

а) Изониазид, 15 мг/кг (но не более 900 мг), и

б) Рифампицин, 600 мг, и

в) Пиразинамид, 50–70 мг/кг, и

г) Этамбутол, 50 мг/кг.

2. Некоторые назначают кортикостероиды (в том числе интратекально). Считают, что они могут подавить воспалительную реакцию и предотвратить осложнения, возникающие как вследствие воспаления и образования гранулем, так и в результате непосредственной деструкции тканей микобактериями.

а. Цели назначения кортикостероидов

1) Уменьшить внутричерепную гипертензию, обусловленную отеком мозга.

2) Уменьшить воспалительную экссудацию в субарахноидальное пространство и риск обструктивной гидроцефалии или блокады ликворопроводящих путей спинного мозга.

3) Подавить васкулит сосудов основания мозга и предупредить ишемический инсульт.

б. Показания

1) Нарушения сознания.

2) Нарастание очаговой неврологической симптоматики (показаны КТ и МРТ).

в. Если нет психических или очаговых неврологических расстройств, то кортикостероиды, видимо, неэффективны.

г. При повышении ВЧД дозы кортикостероидов те же, что и при внутричерепных гипертензиях иной этиологии: взрослым и детям — дексаметазон 10 мг в/в, затем по 4–6 мг в/в каждые 6 ч. В острых ситуациях используют также маннитол. В качестве противовоспалительного средства обычно назначают преднизон 60 или 80 мг/сут (или другие кортикостероиды в эквивалентных дозах) на 2–3 нед, затем препарат отменяют в течение 1 мес.

3. Лицам, контактировавшим с больным, проводят профилактическое лечение в соответствии с рекомендациями Американского общества торакальных хирургов.

4. Консервативное лечение туберкулем проводят по той же схеме, что и при туберкулезном менингите. Хирургическое лечение показано, если диаметр туберкулемы превышает 2 см, при повышении ВЧД вследствие перифокального отека и неэффективности консервативной терапии, при эпилепсии, не поддающейся лечению, при устойчивости к антибиотикам. При неясном диагнозе проводят биопсию туберкулемы. Ее следует выполнять с максимальной осторожностью, так как она может осложниться туберкулезным менингитом.

5. Наблюдение и осложнения

а. Если состояние больного стабильно, то люмбальную пункцию повторяют через 1 мес, 6 мес и 2 года от начала лечения. При появлении новых неврологических симптомов выполняют срочную люмбальную пункцию и другие диагностические процедуры.

б. Наиболее опасное позднее осложнение туберкулезного менингита — гидроцефалия. Ее лечение зависит от локализации и выраженности блокады ликворопроводящих путей

в. Рецидивы. Главная причина рецидивов — невыполнение врачебных назначений. Недостаточное лечение приводит к широкому распространению микроорганизмов, устойчивых одновременно ко многим препаратам. При первых признаках рецидива больного госпитализируют, повторно определяют чувствительность возбудителя к противотуберкулезным средствам и корректируют режим лечения. Может потребоваться надзор за приемом препарата, замена старого препарата или добавление нового.

6. Побочные эффекты противотуберкулезных средств

а. Изониазид

1) Печень. Примерно у 10% больных повышается активность АлАТ, но обычно она возвращается к норме без отмены препарата. Гепатит наблюдается в 1% случаев, обычно он возникает через несколько месяцев терапии и может сопровождаться желтухой, необратимым повреждением печени, а в отдельных случаях приводит к смерти. Риск гепатита увеличивается с возрастом и не зависит от дозы препарата. Заболевание чаще отмечается у больных с быстрым ацетилированием изониазида.

2) Нервная система. Если дополнительно не назначается пиридоксин, то может возникать синдром дефицита этого витамина, проявляющийся нейропатией, анемией, энцефалопатией и эпилептическими припадками. Синдром не развивается у детей до 6 лет. В редких случаях наблюдается атрофия зрительного нерва.

3) Психические функции. Возможны эйфория, мания, психозы. Они, как правило, не связаны с дефицитом пиридоксина.

4) Аллергические реакции наблюдаются редко.

5) Меры предосторожности

а) Больным старше 6 лет дополнительно назначают пиридоксин в дозе не менее 10% дозы изониазида.

б) Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении признаков поражения печени.

в) Изониазид усиливает побочные эффекты фенитоина, так как замедляет его метаболизм.

б. Стрептомицин

1) Нервная система. Препарат может вызвать повреждение преддверно-улиткового нерва (слуховые и вестибулярные расстройства). Однако суточная доза, не превышающая 1 г, обычно хорошо переносится в течение 2–3 мес.

2) Почки. Как и все другие аминогликозиды, стрептомицин может вызывать дозозависимое поражение почек. Однако если заболеваний почек нет, а доза стрептомицина не превышает 1 г/сут, то это осложнение возникает крайне редко.

3) Аллергические реакции не характерны.

4) Меры предосторожности

а) Перед началом лечения проверяют функцию почек и при необходимости корректируют дозу.

б) Ежемесячно проверяют слуховую и вестибулярную функции. Применение во время беременности может привести к врожденной глухоте.

в. Этамбутол

1) Нервная система. В дозах выше 15 мг/кг/сут может привести к поражению зрительного нерва, которое лучше всего выявляется тестами на цветовое зрение и остроту зрения. Это осложнение обычно проходит при немедленной отмене препарата.

2) Меры предосторожности. Ежемесячная проверка зрения.

г. Рифампицин

1) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

2) Аллергические реакции, сыпь, тромбоцитопения, гепатотоксичность наблюдаются редко.

3) Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рифампицин ускоряет печеночный метаболизм многих препаратов, в том числе варфарина, противосудорожных средств и эстрогенсодержащих контрацептивов.

4) Меры предосторожности. Больных надо предупредить, что рифампицин окрашивает мочу, пот и слезы в оранжевый цвет. Возможно необратимое окрашивание мягких контактных линз.

д. Пиразинамид

1) Печень. В дозе 3 г/сут гепатотоксичность проявляется примерно у 15% больных. Изредка наблюдается некроз печени с летальным исходом.

2) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

3) Препарат способен провоцировать приступы подагры и усиливать проявления сахарного диабета.

4) Аллергические реакции часты.

5) Меры предосторожности. Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении симптомов гепатотоксичности.

е. Ципрофлоксацин

1) Нервная система. Нейротоксическое действие наблюдается редко, однако имеются сообщения о развитии эпилептических припадков, психозов и тремора.

2) Возможны желудочно-кишечные нарушения.

3) Аллергические реакции часты.

4) Меры предосторожности. Ципрофлоксацин, как и другие хинолоны, противопоказан детям и беременным.

ж. Этионамид

1) Поражение печени наблюдается примерно в 5% случаев, чаще при сахарном диабете

2) Нервная система. Возможно обратимое токсическое действие на ЦНС, проявляющееся депрессией, сонливостью, тремором и нарушением обоняния. Эпилептические припадки бывают редко.

3) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

4) Возможна тяжелая ортостатическая гипотония.

5) Меры предосторожности. Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении симптомов гепатотоксичности.

III. Абсцесс головного мозга

А. Патогенез

Образование абсцесса мозга проходит в две стадии.

1. Сначала очаг плохо отграничен, и в нем развивается диффузное воспаление с отеком и деструкцией вещества мозга. Это стадия церебрита. На КТ выявляется зона пониженной плотности, равномерно накапливающая контраст. В данной стадии излечения можно добиться с помощью антибиотиков, а хирургическое вмешательство не показано.

2. Через 4–9 сут центральная часть очага нагнаивается и некротизируется с формированием полости, заполненной полужидким гноем. На этой стадии консервативная терапия уже неэффективна. Постепенно образуется глиозная капсула, ограничивающая абсцесс. На КТ с контрастированием выявляется характерный «окольцованный» очаг.

Б. Диагностика

1. Клиническая картина. Абсцесс мозга, как правило, проявляется постепенно нарастающими очаговыми неврологическими нарушениями, головной болью и нарушениями сознания. Эпилептические припадки возникают у 25–50% больных. Лихорадка и лейкоцитоз отмечаются только у 50%. СОЭ обычно повышена.

2. Если инфекция распространилась контактным или гематогенным путем, то могут присутствовать симптомы первичного очага.

3. У всех больных с подозрением на абсцесс мозга как можно раньше проводят рентгенографию или КТ черепа для поиска параменингеальных очагов инфекции. Особо внимательно исследуют сосцевидные отростки и придаточные пазухи, поскольку абсцесс, вызванный синуситом, обычно локализуется вблизи пораженной пазухи. Фронтит и этмоидит обычно сопровождаются абсцессом лобной доли, гайморит и сфеноидит — лобной или височной доли, а мастоидит или отит — полюса височной доли или полушария мозжечка.

4. КТ и МРТпозволяют точно определить локализацию абсцесса. Более того, если выявляется характерный круглый очаг низкой плотности, окруженный тонким, обычно ровным кольцом с повышенным накоплением контраста, то при типичной клинической картине можно диагностировать абсцесс мозга, хотя окончательный диагноз нередко ставят только во время операции. Кистозная опухоль или инфаркт мозга, окруженные ободком неоваскуляризации, дают сходное изображение, однако при КТ плотность в их центре, как правило, выше. КТ и МРТ позволяют также отличить неинкапсулированный очаг инфекционного поражения мозга (церебрит) от инкапсулированного (абсцесса).

5. Церебральная ангиография при абсцессах мозга менее информативна.

6. Люмбальная пункция при абсцессе мозга опасна, а возбудитель в СМЖ обнаруживается редко. Исследование СМЖ помогает лишь исключить бактериальный менингит, однако в большинстве случаев это можно сделать уже на основании анамнеза и осмотра.

В. Дифференциальный диагноз проводят с опухолью мозга, хронической субдуральной гематомой, хроническим менингитом и вирусным энцефалитом. Менингеальные симптомы обычно стерты или отсутствуют, но становятся резко выраженными в случае прорыва абсцесса в желудочки с развитием вентрикулита и менингита.

Г. Лечение

1. Хирургическое лечение: удаление абсцесса или его дренирование путем пункционной аспирации.

а. Вопрос о том, какой метод лучше, не решен: имеются сторонники как аспирации, так и удаления абсцесса. Интраоперационное УЗИ и стереотаксическая биопсия под контролем КТ сделали безопасной аспирацию абсцесса практически в любой зоне мозга. При глубоком расположении абсцесса метод выбора — стереотаксическая аспирация. При поверхностных легко доступных абсцессах (например, в полюсе лобной доли) целесообразно удаление, поскольку устраняется опасность рецидива.

б. У больных с повышенным ВЧД для предупреждения вклинения показано немедленное хирургическое вмешательство (аспирация или удаление).

2. Медикаментозная терапия

а. Эмпирическую антибиотикотерапию начинают в предоперационном периоде. После операции гной окрашивают по Граму и производят посевы на среды для выявления аэробных и анаэробных бактерий и грибов и их чувствительности к антибиотикам. Лечение продолжают не менее 4 нед после операции. В течение всего курса препараты вводят парентерально в тех же дозах, что и при менингите.

б. Противоотечная терапия. При угрозе вклинения вводят маннитол (1–1,5 г/кг в/в в течение 20–30 мин). При тяжелом отеке мозга назначают высокие дозы кортикостероидов, обычно — дексаметазон, 16–24 мг/сут (дозу разделяют, вводят каждые 4–6 ч), перед операцией и несколько суток после нее. После стабилизации состояния дексаметазон отменяют в течение 1–2 нед. Нет доказательств, что кортикостероиды способствуют генерализации инфекции. Однако они снижают накопление контраста при КТ и тем самым создают ложное впечатление об уменьшении размеров абсцесса. Экспериментально доказано, что кортикостероиды препятствуют образованию капсулы абсцесса и ухудшают проникновение в абсцесс антибиотиков, поэтому использовать их следует строго по показаниям.

в. Противосудорожные средства (например, фенитоин) назначают, если абсцесс захватывает кору головного мозга.

3. Исключительно консервативное лечение (без хирургического вмешательства) показано лишь в редких случаях:

а. При церебрите без развития абсцесса.

б. При множественных или недоступных для хирургического вмешательства абсцессах.

в. Если риск хирургического вмешательства высок, а угрозы вклинения нет. В этом случае лечение проводят под контролем еженедельной КТ. Если размеры очага не уменьшаются в течение 4 нед, показано хирургическое вмешательство. Если размер абсцесса превышает 3 см, то консервативное лечение, как правило, не эффективно.

4. Выбор антибиотиков

а. Основные источники инфекции при абсцессах мозга.

1) Контактное распространение

а) Отит.

б) Синусит.

в) Менингит (редко).

г) Флегмона глазницы.

2) Гематогенное распространение

а) Врожденные пороки сердца со сбросом крови справа налево или артериовенозные фистулы.

б) Инфекционные заболевания легких.

в) Бактериемия, источником которой служат внечерепные очаги инфекции, стоматологические или иные манипуляции.

3) Травмы

а) Проникающая черепно-мозговая травма.

б) Внутричерепная операция.

б. Материал, полученный из возможного источника инфекции, окрашивают по Граму и подвергают бактериологическому исследованию. Однако, как и при менингите, возбудителем абсцесса не обязательно являются те микроорганизмы, которые удается выделить из предполагаемого источника. Более того, многие абсцессы содержат одновременно несколько возбудителей, особенно анаэробов. В связи с этим на основании клинических данных невозможно предсказать природу возбудителя (возбудителей) абсцесса с той же уверенностью, как при менингите.

в. Неизвестно, имеет ли степень проникновения антибиотиков в СМЖ столь же важное значение при лечении абсцессов, как и при менингите. Однако на стадии церебрита гематоэнцефалический барьер обычно остается сохранным, поэтому лучше выбирать препараты, которые хорошо проникают через него.

г. Рекомендуемая эмпирическая терапия

1) Синуситы и врожденные пороки сердца. Бензилпенициллин, 16–24 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч), или ампициллин, 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч); и метронидазол, 30 мг/кг/сут (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

2) Средний отит, мастоидит, абсцесс легких. Бензилпенициллин (или ампициллин) (дозы — в предыдущем абзаце), и цефтриаксон, 4–6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и метронидазол.

3) Посттравматическая и послеоперационная инфекция. Оксациллин (или нафциллин), 10–12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч), и цефтриаксон.

4) Источник инфекции неизвестен. Лечение — эмпирическое. При подозрении на инфекцию, вызванную Pseudomonas., применяют пенициллины, активные в отношении псевдомонад (например, карбенициллин или тикарциллин) и цефтазидим.

IV. Субдуральная эмпиема

А. Диагностика

У взрослых причиной субдуральной эмпиемы чаще всего является инфекция уха или придаточных пазух, реже она наблюдается после черепно-мозговой травмы или внутричерепных операций и еще реже — как осложнение менингита или бактериемии. Лихорадка и лейкоцитоз в начальной стадии могут отсутствовать. Возможно молниеносное течение с нарастанием гемипареза, развитием комы и смертельным исходом в течение нескольких часов. Хирургическое лечение не следует откладывать только на том основании, что больной кажется клинически стабильным. У детей субдуральная эмпиема чаще наблюдается как осложнение менингита.

1. МРТ — лучший метод диагностики субдурального скопления жидкости.

2. КТтакже достаточно надежна, однако не всегда выявляет небольшие скопления жидкости, примыкающие к костям черепа.

3. У детей диагноз можно подтвердить с помощью диафаноскопии головы и субдуральной пункции.

4. Люмбальная пункция при подозрении на субдуральную эмпиему противопоказана.

Б. Лечение

1. Хирургическое лечение. Показаны немедленное хирургическое дренирование и высокие дозы антибиотиков. Выбор антибиотиков основывается на результатах бактериоскопии и посева материала, полученного при операции.

2. Антибиотики. Первую дозу антибиотиков вводят перед операцией. Антибиотики подбирают так же, как при абсцессе мозга.

3. Средняя продолжительность послеоперационной антибиотикотерапии — 3 нед. При наличии очага инфекции (например, остеомиелита) курс удлиняется.

4. При повышенном ВЧД тактика та же, что при абсцессах мозга: сначала вводят маннитол, а при необходимости длительной (более нескольких часов) противоотечной терапии назначают кортикостероиды.

V. Спинальный эпидуральный абсцесс

А. Диагностика

1. Клиническая картина. Сначала появляется интенсивная боль и локальная болезненность при пальпации в спине, спустя несколько суток присоединяется радикулит, а затем миелопатия. В острых случаях отмечаются лихорадка, лейкоцитоз и увеличение СОЭ. При хроническом течении общие симптомы могут отсутствовать. Важнейшее значение имеет ранняя диагностика — до сдавления спинного мозга.

2. Бактериология. Наиболее распространенные возбудители — Staphylococcus aureus, грамотрицательные кишечные палочки и аэробные стрептококки. Анаэробные бактерии редко вызывают спинальные эпидуральные абсцессы.

3. Диагностические исследования

а. МРТ позволяет точно определить локализацию эпидурального абсцесса, однако ее не всегда удается провести в экстренной ситуации.

б. Абсцесс можно диагностировать и с помощью миелографии. Кроме того, в сочетании с КТ миелография позволяет выявить очаг остеомиелита. Во время этого исследования можно взять пробы СМЖ для анализа.

в. Исследование СМЖ позволяет выявить сопутствующий бактериальный менингит и выделить возбудителя. Люмбальную пункцию проводят максимально осторожно, чтобы не допустить попадания иглы в абсцесс и не вызвать менингит. При необходимости для получения СМЖ проводят боковую цервикальную или цистернальную пункцию.

г. Бактериологическое исследование. Как и при других инфекциях ЦНС, для выбора антибактериального лечения необходимо произвести посев СМЖ, крови, мочи, а также материала из всех явных очагов инфекции. Чаще всего причиной эпидурального абсцесса служит остеомиелит позвоночника.

Б. Лечение

1. Хирургическое лечение. Очаг инфекции следует немедленно дренировать. Как острый, так и хронический эпидуральные абсцессы могут в течение нескольких часов привести к развитию паралича. Острые абсцессы содержат полужидкий гной, который легко удаляется. Хронические абсцессы состоят из грануляционной ткани, которую можно удалить только с помощью операции. В любом случае полученный материал необходимо подвергнуть бактериоскопическому и бактериологическому исследованию для выявления аэробных и анаэробных бактерий и грибов.

2. Антибактериальная терапия. Первую дозу антибиотиков вводят перед операцией. Лечение в послеоперационном периоде зависит от результатов бактериоскопии и посева. Начинают с оксациллина, 2 г/сут (детям 40 мг/кг/сут) в/в, или (при аллергии к пенициллинам) с ванкомицина, 1 г/сут (детям 20 мг/кг/сут) в/в. При подозрении на грамотрицательную инфекцию добавляют гентамицин (1 мг/кг/сут в/в или в/м) или цефтриаксон (2 г/сут в/в). Антибиотикотерапию продолжают 3–4 нед, при остеомиелите позвоночника — 6–8 нед.

3. Кортикостероиды. Хотя убедительных данных в пользу эффективности кортикостероидов при лечении спинальных эпидуральных абсцессов нет, их иногда назначают в высоких дозах для уменьшения отека спинного мозга. Перед операцией назначают дексаметазон в дозе 10 мг в/в. В послеоперационном периоде доза дексаметазона составляет 4–6 мг в/в, в/м или внутрь каждые 6 ч. Лечение проводят в течение 7–10 сут, затем препарат отменяют на протяжении 10–14 сут.

VI. Нейросифилис

А. Заболеваемость сифилисом в 80-х годах резко возросла и продолжает увеличиваться. Своевременная диагностика и лечение раннего сифилиса позволяют предотвратить осложнения третичного сифилиса, в том числе со стороны ЦНС. Неврологическая симптоматика редко выявляется при первичном сифилисе. В то же время трепонемы могут проникать в ЦНС уже в раннюю фазу инфекции, и примерно у 30% бессимптомных больных в СМЖ обнаруживаются признаки асептического менингита. Поэтому решающее значение имеет выявление и лечение больных на стадии первичного и в начале вторичного сифилиса — до того, как успеет развиться тяжелое поражение нервной системы.

1. В материале из твердого шанкра или кожных высыпаний и гораздо реже в СМЖ или жидкости передней камеры глаза трепонемы обнаруживают при микроскопии в темном поле. Положительный результат доказывает активную инфекцию.

2. Treponema pallidum не растет на стандартных средах, и если при микроскопии в темном поле трепонемы не выявлены, необходимы серологические реакции. Эти реакции делятся на два вида — нетрепонемные и трепонемные; к последним относится реакция иммунофлюоресценции-абсорбции с бледными трепонемами (РИФ-АБС).

а. Нетрепонемные реакции. К нетрепонемным реакциям на сифилис относятся реакции VDRL, Хинтона, Колмера, Кана, реагиновый экспресс-тест. Они основаны на выявлении в сыворотке или СМЖ антител к липоидным веществам, содержащимся в клеточной стенке Treponema pallidum или возникающим в результате взаимодействия трепонем с организмом хозяина.

1) Нетрепонемные реакции на сифилис недороги и применяются для массовых обследований.

2) Для ранней диагностики сифилиса надежнее трепонемные реакции. Однако нетрепонемные реакции на сифилис позволяют оценить эффективность лечения или выявить реинфекцию, так как на фоне успешного лечения эти реакции быстро становятся отрицательными.

3) Отрицательные нетрепонемные реакции на сифилис с сывороткой не исключают нейросифилис, так как при позднем нейросифилисе наблюдаются почти в 30% случаев. Нетрепонемные реакции на сифилис со СМЖ при этом могут быть положительными, однако даже отрицательные нетрепонемные реакции на сифилис со СМЖ не исключают нейросифилис при клинических проявлениях. Иногда нетрепонемные реакции на сифилис со СМЖ сначала бывают отрицательными, но в процессе лечения становятся положительными.

4) Часто встречаются ложноположительные нетрепонемные реакции на сифилис, обычно у пожилых, беременных, при коллагенозах и воспалительных заболеваниях (например, при СКВ или инфекционном эндокардите). Поэтому положительный результат нетрепонемных реакций на сифилис необходимо подтвердить более специфическими трепонемными реакциями.

б. Трепонемные реакции. РИФ-АБС выявляет специфичные антитела к Treponema pallidum.

а) РИФ-АБС — самая чувствительная серологическая реакция. Она становится положительной уже на ранней стадии заболевания (когда другие реакции еще отрицательны). Поскольку РИФ-АБС даже после полного излечения может неопределенно долго оставаться положительной, ее нельзя использовать для оценки эффективности лечения и диагностики реинфекции.

б) РИФ-АБС гораздо дороже, чем нетрепонемные реакции на сифилис, и поэтому ее применяют только по специальным показаниям (например, для диагностики третичного сифилиса) и не включают в стандартный диагностический набор.

в) РИФ-АБС не позволяет исключить нейросифилис, так как отрицательна у 5–10% больных с поздним нейросифилисом.

г) Клиническое значение положительной РИФ-АБС с СМЖ неясно. Поэтому проводить РИФ-АБС с СМЖ не имеет смысла.

Б. Бессимптомный нейросифилис — это состояние, при котором имеются изменения СМЖ и положительные серологические реакции, но отсутствуют неврологические симптомы. Бессимптомный нейросифилис возможен уже при первичном сифилисе. Лечение в этом периоде позволяет предотвратить прогрессирование нейросифилиса и развитие его клинических проявлений.

а. Люмбальная пункция показана всем больным сифилисом с длительностью заболевания более года, если лечение было недостаточным (даже если у них отсутствуют неврологические симптомы). Кроме того, люмбальную пункцию проводят всем больным, ранее лечившимся от первичного или вторичного сифилиса, если титры нетрепонемных реакций на сифилис постоянно высоки или нарастают.

б. В СМЖ определяют клеточный состав, концентрацию белка и титр нетрепонемных реакций на сифилис. Диагноз нейросифилиса подтверждается положительными нетрепонемными реакциями на сифилис с СМЖ, но самый надежный показатель активности процесса — цитоз. Диагностическое значение положительных результатов нетрепонемных реакций на сифилис при нормальном составе СМЖ неясно.

в. У больных с ВИЧ-инфекцией и положительными нетрепонемными реакциями на сифилис с сывороткой люмбальную пункцию проводят даже в том случае, когда лечение первичного или вторичного сифилиса было документировано. У таких больных обычная противосифилитическая терапия может оказаться недостаточной, поэтому вероятность нейросифилиса более высока. На всех стадиях ВИЧ-инфекции часто встречаются неспецифические изменения СМЖ, которые бывает трудно интерпретировать.

Лечение

а. Средство выбора — бензилпенициллин, надежно предупреждающий прогрессирование нейросифилиса у больных с сохранной иммунной системой. Существуют различные схемы лечения, однако только при введении высоких доз водного раствора бензилпенициллина в СМЖ достигается терапевтическая концентрация.

1) Водный раствор бензилпенициллина, 4 млн МЕ в/в каждые 4 ч в течение 14 сут; или

2) Прокаинбензилпенициллин, 2,4 млн МЕ 1 раз в сутки в/м, и пробенецид, 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 сут; или

3) Бензатинбензилпенициллин, 2,4 млн МЕ в/м 1 раз в неделю, всего 3 инъекции.

б. При аллергии к пенициллинам рекомендуют:

1) Тетрациклин, 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 30 сут; или

2) Эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 30 сут.

Наблюдение

а. Осмотр, исследование СМЖ и нетрепонемные реакции на сифилис с сывороткой проводят каждые 3–6 мес в течение года. В течение 12–14 мес нетрепонемные реакции на сифилис должны стать отрицательными или достичь стабильно низкого титра. Нормальный состав СМЖ через 1 год после лечения свидетельствует о выздоровлении.

б. Показания к повторному лечению

1) Цитоз в СМЖ спустя 6 мес. Уровень белка при эффективной терапии должен снижаться, однако к 6 мес он может все еще оставаться повышенным.

2) Некоторые рекомендуют повторное лечение при увеличении титра нетрепонемных реакций на сифилис с СМЖ или его недостаточном снижении (не более чем на одно разведение) к концу 1 года.

В. Клинически явный нейросифилис

1. Диагностика

а. Treponema pallidum может вызывать несколько типов поражения ЦНС:

1) Менингеальный и васкулярный нейросифилис

а) Цереброменингеальный сифилис — диффузный и локальный (гумма).

б) Цереброваскулярный сифилис.

в) Спинальный менингеальный и васкулярный сифилис.

2) Паренхиматозный нейросифилис

а) Спинная сухотка.

б) Прогрессивный паралич.

в) Атрофия зрительного нерва.

б. Диагноз часто основывается лишь на клинических данных, поскольку при позднем нейросифилисе нетрепонемные реакции на сифилис с сывороткой и СМЖ, а иногда и РИФ-АБС бывают отрицательными. Диагноз менинговаскулярного сифилиса или прогрессивного паралича ставят при наличии изменений в СМЖ (цитозе и увеличении содержания белка). В редких случаях Treponema pallidum можно обнаружить в СМЖ путем микроскопии в темном поле. При спинной сухотке СМЖ бывает нормальной, особенно в поздней стадии.

2. Антибиотикотерапия

а. Эффективной терапии позднего нейросифилиса не существует, заболевание может прогрессировать, несмотря на массивные дозы антибиотиков. Возможно, некоторые проявления позднего нейросифилиса являются скорее результатом аутоиммунного процесса, чем инфекции.

б. Нейросифилис рекомендуется лечить с помощью парентерального введения высоких доз бензилпенициллина.

1) Водный раствор бензилпенициллина, 12–24 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч) в течение 14 сут; или

2) Прокаинбензилпенициллин, 2,4 млн МЕ 1 раз в сутки в/м, и пробенецид, 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 14 сут.

3) После любой из указанных схем лечение продолжают бензатинбензилпенициллином, 2,4 млн МЕ в/м 1 раз в неделю в течение 3 нед.

в. Терапия при аллергии к пенициллинам недостаточно разработана; оптимальные дозы препаратов и продолжительность лечения неизвестны. Можно рекомендовать следующие схемы:

1) Тетрациклин, 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 30 сут; или

2) Эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 30 сут; или

3) Хлорамфеникол, 1 г в/в каждые 6 ч в течение 6 нед (следить за состоянием кроветворения); или

4) Цефтриаксон, 2 г 1 раз в сутки в/в или в/м в течение 14 сут.

3. Кортикостероиды. Эффект кортикостероидов при позднем нейросифилисе не доказан. Хотя известно, что преднизон в дозе 40 мг/сут или другие кортикостероиды в эквивалентной дозе могут снижать цитоз, нет доказательств, что они улучшают прогноз. Несомненное показание к кортикостероидам — сифилитический увеит и сифилитическое поражение внутреннего уха с потерей слуха и дисфункцией лабиринта; обычно назначают преднизон по 80 мг через день.

4. Наблюдение

а. В процессе лечения еженедельно исследуют СМЖ на цитоз, и если он не снижается, лечение продолжают сверх обычного срока. По окончании лечения осмотр и нетрепонемные реакции на сифилис с сывороткой проводят каждые 3–6 мес в течение 1 года. Люмбальную пункцию проводят не реже 1 раза в 6 мес. Если в течение года состояние остается стабильным, в СМЖ сохраняется нормальное число клеток, а содержание белка падает или остается постоянно низким, то последующие осмотры проводятся 1 раз в год. Заключительную люмбальную пункцию делают через 2 года после окончания лечения.

б. При успешной терапии клеточный состав СМЖ, как и при бессимптомном нейросифилисе, должен нормализоваться в течение 6 мес после окончания лечения. Белок в СМЖ дольше остается повышенным и не всегда возвращается к норме, однако в этом случае он должен сохраняться на устойчиво низком уровне.

в. Нетрепонемные реакции на сифилис с сывороткой и СМЖ могут оставаться положительными в течение всей жизни. Поэтому динамика титра нетрепонемных реакций на сифилис с СМЖ — ненадежный показатель эффективности лечения; ориентироваться следует на клеточный состав СМЖ и клиническое течение.

5. Осложнения нейросифилиса

а. Сообщающаяся гидроцефалия возникает в результате блокады ликворопроводящих путей в области основания мозга. Гидроцефалию следует заподозрить, если, несмотря на антибактериальную терапию, нарастают симптомы прогрессивного паралича. Лечение: шунтирование.

б. Стреляющие боли, возникающие при спинной сухотке, плохо поддаются лечению. Применяют фенитоин и карбамазепин, однако в большинстве случаев они малоэффективны.

в. Нейрогенная артропатия.

г. Прободные язвы ЖКТ.

д. Паренхиматозные или менингеальные гуммы.

е. Спинальный пахименингит.

Г. Врожденный нейросифилис

1. Диагностика врожденного сифилиса особенно трудна, поскольку у новорожденных нетрепонемные реакции на сифилис и РИФ-АБС с сывороткой и нетрепонемные реакции на сифилис с СМЖ могут быть положительными даже в отсутствие инфекции — в результате переноса материнских антител. Может помочь рентгенография трубчатых костей, при которой выявляются метафизит и другие костные поражения.

а. У новорожденных проводят РИФ-АБС с IgM и определяют общее содержание IgM в крови пуповины. Однако если мать заболела сифилисом в поздние сроки беременности, то серологические реакции у нее и у ребенка могут быть отрицательными.

б. Люмбальная пункция показана всем детям с риском врожденного нейросифилиса. Цитоз в СМЖ (при соответствующей клинической картине и в отсутствие иных причин) может рассматриваться как доказательство врожденного нейросифилиса. Следует учитывать, что у здоровых новорожденных на первом месяце жизни содержание лейкоцитов в СМЖ может быть повышено до 30–40 мкл—1, а концентрация белка — до 150 мг%.

в. Лечение. Вторичный врожденный сифилис рекомендуют лечить по той же схеме, что и нейросифилис. При в/в введении бензилпенициллина в дозе 250 000 МЕ/кг/сут в течение не менее 10 сут в СМЖ создается терапевтическая концентрация препарата.

Д. Реакция Яриша-Герксгеймера

1. Реакция Яриша-Герксгеймера возникает в первые сутки лечения (обычно через 2 ч после первого введения антибиотика) и обусловлена, по-видимому, поступлением в кровоток большого количества продуктов распада трепонем. Она проявляется лихорадкой, ознобом, миалгией, головной болью, тахикардией, учащенным дыханием, снижением АД и лейкоцитозом. При вторичном сифилисе сыпь может стать более яркой. Реакция, как правило, достигает максимума за 7 ч и проходит к концу первых суток.

2. Лечение: введение жидкости и жаропонижающие средства. Чтобы избежать реакции Яриша-Герксгеймера, некоторые врачи при вторичном и третичном сифилисе перед антибиотиками однократно вводят кортикостероиды. Важно не спутать эту реакцию с аллергической реакцией на пенициллины.

VII. Другие спирохетозы

А. Лаймскую болезнь вызывают Borrelia burgdorferi — спирохеты, переносимые иксодовыми клещами. Заболевание эндемично для Атлантического побережья и некоторых западных штатов США, но встречается и в Западной Европе. Число инфицированных клещей в последние годы увеличилось, что наряду с улучшением диагностики сделало лаймскую болезнь самой распространенной в США клещевой инфекцией.

1. Клиническая картина

а. 1-я стадия. Начало заболевания протекает как острая респираторно-вирусная инфекция и в некоторых случаях сопровождается появлением увеличивающейся в размере кольцевидной эритемы с просветлением в центре (хроническая мигрирующая эритема). Сам клещ — величиной с булавочную головку, и след укуса может быть не виден.

б. 2-я стадия. Спустя несколько недель или месяцев возникает менингорадикулит с волнообразным течением. Он проявляется головной болью, ригидностью затылочных мышц, поражением черепных нервов или спинномозговых корешков. В США наиболее частое очаговое проявление — поражение лицевого нерва, часто двустороннее. В Европе более распространена полирадикулопатия с вовлечением спинномозговых корешков. В этой стадии может поражаться и сердце.

в. 3-я стадия обычно проявляется артритами — главным образом крупных суставов. Неврологические осложнения появляются спустя несколько месяцев или лет после инфицирования и включают эпилептические припадки, энцефалопатию, деменцию, атаксию и демиелинизирующий синдром, сходный с рассеянным склерозом.

2. Диагностика

а. Неврологическая симптоматика во 2-й и в 3-й стадиях обычно сопровождается лимфоцитозом и увеличением содержания белка в СМЖ.

б. При активном процессе в ЦНС в сыворотке, как правило, выявляется высокий титр IgG-антител к Borrelia burgdorferi. Во 2-й стадии серологические реакции тоже обычно положительны, однако в 3-й стадии они, как и при сифилисе, могут стать отрицательными.

в. Из-за наличия перекрестных антигенов при лаймской болезни бывают ложноположительные серологические реакции на сифилис. И наоборот, при сифилисе, лептоспирозе и возвратном тифе могут быть ложноположительные серологические реакции на лаймскую болезнь.

3. Лечение

а. Во второй стадии заболевания при изолированном поражении лицевого нерва и нормальной СМЖ:

1) Тетрациклин, 500 мг внутрь 4 раза в сутки; или доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки; или миноциклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки — в течение 21–30 сут.

2) Беременным и кормящим, детям до 8 лет и при аллергии к тетрациклинам — амоксициллин, 500 мг внутрь 3 раза в сутки (детям — 20 мг/кг/сут), и пробенецид, 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 21–30 сут.

3) При аллергии к пенициллинам применяют эритромицин, 250 мг внутрь 4 раза в сутки (детям — 30 мг/кг/сут) в течение 21–30 сут.

б. При изменениях в СМЖ, полирадикулопатии или паренхиматозном поражении ЦНС вводят большие дозы пенициллинов парентерально.

1) Бензилпенициллин, 20–24 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч) в течение 2–3 нед; или

2) Цефтриаксон, 2 г в/в 1 раз в сутки (детям — 75–100 мг/кг/сут), или цефотаксим, 2 г в/в 3 раза в сутки в течение 14 сут.

3) При аллергии к пенициллинам — хлорамфеникол, 250 мг в/в 4 раза в сутки в течение 14 сут.

в. В начале лечения иногда развивается реакция Яриша-Герксгеймера

Б. Бруцеллез вызывается несколькими видами Brucella — небольшими грамотрицательными бактериями. Заболевание обычно возникает у заготовителей мяса, а также при употреблении в пищу непастеризованного молока или сыра.

1. Клиническая картина

а. Течение бруцеллеза крайне разнообразно. В типичном случае вслед за острой стадией после временной ремиссии следует хроническая стадия. В то же время возможны и иные формы, в частности — первично-хроническая.

б. Острая стадия обычно протекает как острая респираторно-вирусная инфекция и проходит самостоятельно. Возможен острый лимфоцитарный менингит.

в. В хронической стадии может развиться радикулит, менингоэнцефалит, менингомиелит или энцефаломиелит.

2. Диагностика

а. В СМЖ выявляются лимфоцитоз и увеличение концентрации белка. Уровень глюкозы снижен или нормален. Давление СМЖ может быть повышено.

б. Бруцелл часто высевают из крови или СМЖ.

в. Диагностика основана главным образом на серологических данных. При активном процессе титр агглютининов в сыворотке обычно превышает 1:160. О вовлечении нервной системы свидетельствует положительная реакция агглютинации в СМЖ.

3. Лечение нейробруцеллеза

а. Используются рифампицин, цефалоспорины третьего поколения, ТМП/СМК и доксициклин.

б. При остром бруцеллезном менингите препараты вводят парентерально в тех же дозах, что и при иных острых менингитах.

в. При хронических формах лечение длительное — от 6 нед до 1 года, в зависимости от эффективности терапии и результатов повторных исследований СМЖ. Наиболее распространенная схема лечения — рифампицин, 600 мг внутрь 1 раз в сутки, и ТМП/СМК, 160/800 мг внутрь 4 раза в сутки.

В. Лептоспироз вызывается Leptospira interrogans. Заражение, как правило, происходит в результате контакта с мочой инфицированных животных, поэтому чаще всего заболевают сельскохозяйственные рабочие, ветеринары и владельцы домашних животных. Лептоспироз широко распространен в тропиках, в США большинство случаев регистрируется в южных штатах и на западном побережье. Чаще всего в начальной (лептоспиремической) фазе он протекает как острая респираторно-вирусная инфекция с гиперемией конъюнктив и миалгией. В отдельных случаях течение тяжелое, с поражением печени или почек (болезнь Вейля). Неврологические изменения наблюдаются редко, как правило, во время иммунной фазы, начинающейся на 2-й неделе заболевания. Возможны острый асептический менингит, миелит, энцефалит и поражения черепных нервов, однако спустя нескольких недель или месяцев обычно происходит спонтанное выздоровление. В исключительных случаях поражение ЦНС заканчивается смертью.

1. Диагностика. Лептоспиры можно высеять из СМЖ в первые 10 сут заболевания. Однако в большинстве случаев диагностика основана на характерной клинической картине и выявлении либо титра реакции агглютинации с сывороткой выше 1:200, либо 4-кратного увеличения этого титра между несколькими последовательно взятыми пробами.

2. Лечение. Антибактериальная терапия эффективна только в том случае, когда она назначается в первые 5 сут заболевания. В иммунной фазе, когда возникают неврологические нарушения, антибиотики, по-видимому, неэффективны.

а. Обычно используют бензилпенициллин, 1 млн МЕ в/в 4 раза в сутки в течение 7–10 сут.

б. Эффективность средств второго ряда, применяемых при аллергии к пенициллинам, не определена, однако обычно рекомендуют доксициклин, эритромицин или хлорамфеникол.

VIII. Грибковые инфекции ЦНС

А. Общие сведения. Основное проявление — хронический менингит. При паренхиматозном поражении симптомы могут напоминать бактериальный абсцесс мозга. Грибковые инфекции ЦНС чаще наблюдаются при нарушении иммунитета (при раке, лимфомах, иммуносупрессивной терапии или СПИДе), однако они встречаются и при сохранной иммунной системе. Противогрибковая терапия может быть эффективной даже у больных с ослабленным иммунитетом. Подавляющее большинство грибковых менингитов в США обусловлены Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis и Candida albicans. Aspergillus., Histoplasma capsulatum и Blastomycesspp.редко поражают ЦНС. Rhizopus.вызывают характерный риноцеребральный синдром, иногда сопровождающийся менингитом. Nocardiaspp.и Actinomycesspp., не являясь истинными грибами, вызывают поражение ЦНС, клинически сходное с грибковыми инфекциями. Все эти возбудители имеют свои особенности, однако основные принципы лечения грибковых поражений ЦНС совпадают (см. табл. 8.4).

Б. Амфотерицин B, за редкими исключениями, эффективен практически против всех известных видов грибов как in vitro, так и in vivo. Поэтому, несмотря на токсичность, амфотерицин B остается препаратом выбора практически при всех грибковых инфекциях ЦНС Для лечения грибкового менингита необходима длительная терапия с применением токсичных доз. Однако даже при клиническом выздоровлении и нормализации СМЖ возможны рецидивы.

1. Применение препарата почти всегда сопровождается побочными эффектами.

а. Дозозависимые эффекты

1) Кратковременные общие эффекты: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, анорексия, недомогание, головная боль, артериальная гипотония.

2) Токсическое поражение почек: нарушение функции клубочков (снижение СКФ) вплоть до олигурической почечной недостаточности и канальцев (дистальноканальцевый ацидоз и гипокалиемия, иногда очень тяжелая).

3) Апластическая анемия.

4) Местное раздражающее действие: при в/в введении — флебит

б. Идиосинкразия: шок, тромбоцитопения, острая печеночная недостаточность, эпилептические припадки, асистолия, фибрилляция желудочков.

в. Наиболее опасна нефротоксичность. После лечения амфотерицином B примерно у 50% больных при общей дозе 4 г и у 85% при общей дозе 5 г сохраняются постоянные нарушения функции почек. Именно нефротоксичность ограничивает дозу амфотерицина. Обычно она колеблется от 0,5 до 0,7 мг/кг/сут. Поскольку во время лечения часто наблюдается гипокалиемия, следует регулярно определять уровень калия в крови и возмещать его потерю.

2. В/в введение. Ввиду отсутствия точных данных относительно дозы амфотерицина B предлагают различные схемы лечения, задача которых — свести к минимуму токсичность и неудобства, связанные с ежедневным введением высоких доз амфотерицина.

а. Раствор амфотерицина B вводят через центральный венозный катетер в течение 4–6 ч 1 раз в сутки. Скорость инфузии зависит от выраженности побочных эффектов. С каждым последующим введением немедленные побочные эффекты, как правило, ослабевают.

б. Начальные дозы. Сначала назначают низкую дозу, затем ее постепенно (в течение 5–10 сут) увеличивают. Первая доза обычно составляет 1 мг. Каждую последующую дозу удваивают до достижения 16 мг. В дальнейшем каждые сутки прибавляют по 10 мг, пока не будет достигнута полная терапевтическая доза (обычная доза для взрослых — 50 мг/сут; максимальная доза — 1,5 мг/кг/сут). Если лечение прерывается более чем на 10 сут, то всю схему повторяют. При угрозе жизни дозу наращивают быстрее: если после пробной дозы (1 мг) побочных эффектов не отмечено, то назначают 0,2 мг/кг с последующим ежедневным увеличением на 0,2 мг/кг.

в. Назначение двойной суточной дозы через день. Преимущество этой схемы — уменьшение числа инъекций и риска флебита. Кроме того, в те дни, когда препарат не вводится, у больных не бывает лихорадки, анорексии и других побочных эффектов, ухудшающих общее состояние. Однако нефротоксичность в этом случае не уменьшается.

г. Суточную дозу корректируют с учетом МПК в отношении выделенных грибов: уровень препарата в сыворотке должен превышать МПК в 2 раза. При криптококковой инфекции это достигается при дозе 0,5–1 мг/кг/сут. В то же время нет доказательств, что уровень амфотерицина B в сыворотке коррелирует с его эффективностью.

д. Мониторинг. В процессе терапии амфотерицином B необходимо постоянно следить за функцией почек и кроветворением. До лечения и не менее 2 раз в неделю во время него проводят следующие исследования:

1) Общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и ретикулоцитов.

2) АМК или креатинин сыворотки.

3) Электролиты сыворотки.

4) Билирубин.

5) АсАТ.

6) Щелочная фосфатаза.

7) Анализ мочи.

е. Дозы, превышающие 1 мг/кг/сут, как правило, переносятся плохо. При уровне креатинина в сыворотке выше 3,5 мг% дозу снижают. Для уменьшения азотемии назначают обильное питье.

ж. Во время инфузии амфотерицина B или вскоре после нее может возникнуть острая гипокалиемия. Поэтому при введении больших доз, особенно на фоне почечной недостаточности, уровень калия в крови необходимо определять каждый час. Длительная терапия может за счет поражения дистальных почечных канальцев приводить к потере не только калия, но и натрия. Для возмещения потери натрия иногда рекомендуют профилактически увеличивать его потребление до 300 мэкв/сут. Кроме того, во время лечения следует регулярно определять уровень калия в плазме и компенсировать его потерю.

3. Интратекальное введение. Прив/ввведении уровень препарата вСМЖчрезвычайно низок, и именно этим, вероятно, объясняется высокая частота рецидивов. Поэтому амфотерицин B вводят интратекально; осложнения при этом такие же, как при интратекальном введении аминогликозидов при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями

а. Показания

1) Неэффективность в/в введения или рецидив после в/в терапии.

2) Крайне тяжелое состояние.

3) Выраженное нарушение иммунитета.

4) Кокцидиоидозный менингит.

б. Побочные эффекты. Возможны химический менингит, прогрессирующий арахноидит с блокадой ликворопроводящих путей. При эндолюмбальном введении — преходящие парестезии, повреждения нервов, боли в спине, реже — поперечный миелит с параплегией. При интрацистернальном введении возможна гидроцефалия, при внутрижелудочковом — вентрикулит, эпилептические припадки, при повторных внутрижелудочковых введениях — все осложнения, характерные для применения резервуара Оммайя. Описаны энцефалопатия и летальный исход в течение нескольких часов после однократной внутрижелудочковой инъекции 1 мг амфотерицина B.

в. Методы

1) Наиболее надежный метод интратекальной терапии — внутрижелудочковое введение через резервуар Оммайя и постоянный внутрижелудочковый катетер. Именно этот способ предпочитают в большинстве медицинских учреждений.

2) В некоторых медицинских центрах практикуют также интрацистернальное введение амфотерицина B. Однако его могут выполнять только врачи, имеющие большой опыт цистернальных пункций.

3) Эндолюмбальное введение. Препарат разводят в растворе, плотность которого превышает плотность СМЖ (например, в 10% глюкозе). После введения больного на некоторое время помещают в положение Тренделенбурга с тем, чтобы препарат перетек в субарахноидальные цистерны основания мозга под действием силы тяжести. Эндолюмбальное введение не обеспечивает высокой концентрации амфотерицина B в субарахноидальных цистернах основания мозга, где чаще всего локализуется грибковая инфекция, а в желудочки мозга препарат фактически не поступает. Кроме того, блокада субарахноидальных ликворопроводящих путей, часто сопровождающая грибковый менингит, препятствует распространению препарата по субарахноидальному пространству. Опыт применения этой методики невелик.

г. Перед началом лечения необходимо убедиться в проходимости субарахноидального пространства на всем протяжении от места предполагаемого введения до основания мозга. Если в ходе лечения появляются признаки блокады ликворопроводящих путей, то необходимо повторное исследование.

д. Чтобы контролировать эффект терапии, перед каждым введением берут СМЖ для посева, определения клеточного состава, содержания белка и глюкозы. Титр грибковых антигенов определяют по возможности еженедельно.

е. Первую дозу (0,025 мг) растворяют в 5 мл СМЖ. Для уменьшения местного раздражающего действия к полученной смеси можно добавить 5–15 мг гидрокортизона. Процедуру проводят через день, с каждым введением дозу увеличивают на 0,025 мг, пока она не достигнет максимальной — 0,5 мг. После этого частоту введения снижают до 2 раз в неделю.

В. Фторцитозин активен в отношении Cryptococcus., Candida., Aspergillus.и Torulopsis. Однако существуют и устойчивые штаммы этих грибов, и, кроме того, устойчивость может развиться в процессе терапии. Поэтому чувствительность к фторцитозину нужно оценивать в начале лечения и не реже 1 раза в месяц — в ходе лечения. В тяжелых случаях, при угрозе жизни монотерапии фторцитозином обычно недостаточно.

1. Показания

а. При криптококковой инфекции фторцитозин и амфотерицин B действуют синергично, и их одновременное назначение предупреждает развитие устойчивости к фторцитозину. Поэтому рекомендуется начинать лечение с комбинации амфотерицина B и фторцитозина, при этом амфотерицин B назначают в субмаксимальной дозе (0,5 мг/кг/сут). Однако при крайне тяжелом состоянии, неэффективности терапии и при рецидивирующей инфекции дозу амфотерицина B увеличивают до максимальной переносимой и дополнительно вводят его интратекально, продолжая лечение фторцитозином. Фторцитозин угнетает кроветворение, что затрудняет его применение при ВИЧ-инфекции.

б. При других грибковых инфекциях нет достаточного опыта применения комбинации амфотерицина B в дозе 0,5 мг/кг/сут и фторцитозина. Поэтому пока неясно, столь же эффективна эта схема в отношении чувствительных к фторцитозину возбудителей, как и один амфотерицин B в максимальной дозе, или нет. В особо тяжелых случаях, когда возбудитель чувствителен к фторцитозину, препарат можно добавлять к амфотерицину B, вводимому в максимальной дозе в/в и интратекально.

в. Фторцитозин можно использовать для поддерживающей терапии после окончания полного курса лечения амфотерицином B или амфотерицином B в сочетании с фторцитозином.

2. Фармакокинетика. Фторцитозин хорошо всасывается в ЖКТ. Терапевтическая концентрация в сыворотке — 50–100 мкг/мл. Концентрация в СМЖ достигает 80–100% сывороточной. Элиминация: выделение почками.

3. Дозы: 75–150 мг/кг/сут в 4 приема. При почечной недостаточности увеличивают интервалы между приемами (разовая доза 25–40 мг/кг):

СКФ, мл/мин	Интервал между приемами, ч
100	6
40–25	12
25–12	24
12	48

4. Мониторинг. Необходимо регулярно контролировать уровень фторцитозина в сыворотке, особенно при нарушениях почечной экскреции (заболевания почек, одновременное применение амфотерицина B).

5. Побочные эффекты

а. Самые частые побочные эффекты — желудочно-кишечные нарушения (анорексия, тошнота, рвота и понос).

б. Печень. Возможно повышение активности АсАТ и щелочной фосфатазы, вероятно, вследствие некроза печени. Поэтому во время лечения следует определять биохимические показатели функции печени не реже 1 раза в неделю.

в. Угнетение кроветворения. Возможны анемия, лейкопения или тромбоцитопения. Эти осложнения зависят от дозы и возникают прежде всего у больных с азотемией. Из-за нефротоксичности амфотерицина B при комбинированном лечении этим препаратом и фторцитозином повышается риск угнетения кроветворения. Фторцитозин особенно часто угнетает кроветворение у больных СПИДом. При лечении фторцитозином общий анализ крови следует проводить не реже 2 раз в неделю.

Г. Кетоконазол эффективен при кокцидиоидозе, гистоплазмозе и кандидозе. Препарат применяют внутрь, однако он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому при обычной дозе (400–800 мг/сут) терапевтический уровень в СМЖ не достигается. Более высокие дозы эффективны у отдельных больных с кокцидиоидозным менингитом. Основные побочные эффекты — тошнота и гепатотоксичность, вплоть до некроза печени со смертельным исходом.

Д. Флуконазол

1. Основное показание: криптококковый менингит.

а. У больных СПИДом препарат используют для лечения и профилактики рецидивов криптококкового менингита в дозе 200–400 мг/сут внутрь.

б. При легкой форме криптококкового менингита флуконазол назначают в качестве первичной терапии в дозе 400 мг/сут на протяжении 10–12 нед.

2. В неконтролируемом испытании при кокцидиоидозном менингите флуконазол (400 мг/сут) оказался эффективен у 70% нелеченных больных.

3. Побочные эффекты. Флуконазол, как правило, хорошо переносится, но иногда вызывает желудочно-кишечные нарушения, реже — гепатит и аллергические реакции.

Е. Продолжительность противогрибковой терапии неизвестна. У многих больных не удается добиться полного излечения, то есть уничтожения всех возбудителей. В некоторых случаях криптококкового менингита микроорганизмы при контрастировании тушью выявляют спустя месяцы после прекращения лечения, хотя клиническое состояние остается удовлетворительным.

1. Если терапия эффективна, то ее продолжают:

а. Не менее 6 нед. Возможен и 4-недельный курс, но только в отдельных случаях и при следующих условиях: менингит не сопровождается очаговой неврологической симптоматикой; нет системных заболеваний и не проводится иммуносупрессивная терапия; содержание клеток в СМЖ до лечения выше 20 мкл—1, а титр криптококкового антигена в сыворотке — менее 1:32; к концу 4-й недели грибы в СМЖ при контрастировании тушью не выявляются, а титр криптококкового антигена в СМЖ ниже 1:8.

б. В течение 1 мес после последнего выделения грибов из СМЖ.

в. До исчезновения признаков активности инфекции в ЦНС по следующим критериям:

1) Стабильный или улучшающийся неврологический статус, или

2) Постоянно нормальное или незначительно повышенное количество клеток в СМЖ.

г. До исчезновения признаков активности системной инфекции.

д. До появления токсического действия, вынуждающего прекратить дальнейшее лечение.

2. Показания к продлению терапии

а. При криптококкозе — постоянно положительные результаты контрастирования тушью или посевов СМЖ. Устойчивое повышение концентрации белка в СМЖ само по себе не служит основанием для продления лечения. Больным СПИДом, осложненным криптококковым менингитом, противогрибковая терапия, как правило, назначается пожизненно

б. Титр криптококковых антигенов в сыворотке или СМЖ при лечении не снижается более чем на 2 разведения (плохой прогностический признак). В СМЖ можно также определить титр кокцидиоидозных антигенов, однако его прогностическое значение менее определенно, чем титра криптококковых антигенов.

в. После завершения курса лечения амфотерицином B и фторцитозином или только амфотерицином B можно назначить фторцитозин внутрь в качестве поддерживающей терапии. Поскольку после основного курса жизнеспособной остается лишь малая часть возбудителей, развитие устойчивости к фторцитозину менее вероятно.

г. При кокцидиоидозе некоторые рекомендуют пожизненное интратекальное введение амфотерицина B 1 раз в неделю.

д. Интратекальное введение амфотерицина B (отдельно или в сочетании с фторцитозином внутрь) можно продолжать даже в тех случаях, когда отв/втерапии приходится отказываться из-за токсического влияния на почки.

Ж. Кортикостероиды

1. При грибковом менингите (как и при других инфекциях ЦНС) для снижения внутричерепной гипертензии, обусловленной отеком или очаговым инфекционным поражением мозга, используют высокие дозы кортикостероидов. Предварительно с помощью КТ или МРТ исключают гидроцефалию.

2. Гидрокортизон можно вводить интратекально вместе с амфотерицином B для уменьшения местного раздражающего действия последнего.

З. Грибковый менингит сопровождается выраженной гранулематозной реакцией в стенке желудочков в области основания мозга. Это может приводить к нарушению оттока СМЖ и гидроцефалии. Если гидроцефалия развивается на поздней стадии (когда СМЖ уже стерильна), то показано вентрикулоатриальное или вентрикулоперитонеальное шунтирование. В тех же случаях, когда СМЖ остается инфицированной, применяют постоянный вентрикулярный дренаж. Если препятствие оттоку СМЖ располагается вне желудочковой системы и гидроцефалия не угрожает жизни больного, то шунтирование можно отложить до полной стерилизации СМЖ. Вызванный грибковой инфекцией воспалительный процесс может приводить также к поражению черепных нервов. Кроме того, оболочки конвекситальной поверхности больших полушарий могут сильно утолщаться, вызывая двустороннее сдавление мозгового вещества и создавая угрозу вклинения.

И. Паренхиматозные грибковые инфекции ЦНС. Грибы могут вызвать абсцессы или гранулемы мозга — как изолированные, так и в сочетании с менингитом. Паренхиматозное поражение мозга особенно характерно для инфекции Aspergillus, но может быть обусловлено и любыми другими грибами, вызывающими инфекции ЦНС, в том числе Cryptococcus, Candida и Mucors.Прогноз хуже, чем при изолированном менингите. Диагностику и хирургическое лечение проводят так же, как и при бактериальных абсцессах мозга. Если возбудитель известен или весьма вероятен, то за 48 ч до операции назначают противогрибковые препараты в максимальных переносимых дозах. Если очаги множественные или если они локализуются в недоступных отделах мозга, то проводят медикаментозное лечение с помощью амфотерицина B, постепенно наращивая его дозу до максимальной. Фторцитозин добавляют в тех случаях, когда возбудитель чувствителен к нему. Паренхиматозные поражения, вызываемые Cryptococcus neoformans, часто поддаются консервативному лечению, которое проводят под контролем КТ — как и при очаговых бактериальных церебритах (см. п. III.Г.3).

К. Актиномикоз и нокардиоз. Actinomyces и Nocardia — это кислотоустойчивые микроорганизмы, занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Проникая в ЦНС, они обычно вызывают абсцессы головного мозга, проявляющиеся симптомами объемного образования. Возможны также абсцессы спинного мозга и менингит. В редких случаях остеомиелит костей черепа осложнятся внутричерепным эпидуральным абсцессом. В отличие от грибов, эти микроорганизмы реагируют на антибактериальную терапию. Одиночные абсцессы удаляют. Препараты выбора для медикаментозного лечения следующие:

1. Actinomyces

а. Бензилпенициллин, 24 млн МЕ/сут взрослым и 200 000 МЕ/кг/сут детям (дозу разделяют, вводят каждые 2 ч) в течение не менее 8 нед. Оптимальная продолжительность лечения не определена, в некоторых случаях его продлевают до 5 мес.

б. При аллергии к пенициллинам назначают эритромицин, 4 г/сут взрослым и 50 мг/кг/сут детямв/в(дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

2. Nocardia

а. ТМП/СМК, 15–20 мг/кг в/в 4 раза в сутки (дозу определяют по триметоприму; соотношение триметоприма и сульфаметоксазола — 1:5). Непосредственно перед введением препарат разводят не менее чем в 75 мл 5% глюкозы. Инфузию проводят в течение 1–1,5 ч. При поражении почек (СКФ 15–30 мл/мин) дозу уменьшают наполовину. Если СКФ меньше 15 мл/мин, то препарат использовать нельзя.

б. Циклосерин, 15 мл/кг/сут внутрь в 4 приема в сочетании с сульфаметоксазолом (в тяжелых случаях, у умирающих больных, при множественных внутричерепных абсцессах, а также при неэффективности одного сульфаметоксазола).

IX. Вирусный менингит

А. Общие сведения. Вирусы часто проникают в субарахноидальное пространство, инфицируя мягкую и паутинную оболочки, но редко вызывают паренхиматозное поражение мозга. Вирусный менингит — это острое заболевание с головной болью, лихорадкой, менингеальными симптомами; часто бывает рвота. Очаговые неврологические симптомы выявляются редко. Могут наблюдаться заторможенность, раздражительность, некоторая сонливость, преходящие поражения отдельных черепных нервов или легкое изменение рефлексов. Эпилептические припадки (кроме фебрильных), а также любые выраженные или стойкие неврологические нарушения указывают на энцефалит. Иногда имеются общие признаки вирусной инфекции, которые могут помочь в выявлении возбудителя. Продолжительность заболевания — 10–14 сут. В 90% случаев течение вирусного менингита благоприятное. Примерно у 10% больных восстановление бывает более длительным. В редких случаях формируется остаточный дефект, обычно в виде спастического пареза или нарушений интеллекта. Летальные исходы крайне редки. Тщательный сбор анамнеза помогает выявить симптомы вирусной инфекции у родственников и других лиц, контактировавших с больным.

Б. Этиология. Из всех групп вирусов менингит чаще всего вызывают энтеровирусы (главным образом вирусы Коксаки и ECHO), а из отдельных вирусов — вирус эпидемического паротита (особенно там, где не проводится вакцинация). Вирусы лимфоцитарного хориоменингита, герпесвирусы и вирусы, передаваемые членистоногими, реже являются причиной заболевания.ВИЧможет вызывать как острый, так и хронический асептический менингит, но гораздо чаще — бессимптомные изменения вСМЖ. Сходные проявления могут вызывать некоторые микроорганизмы невирусной природы. В США асептический менингит изредка наблюдается при лептоспирозе, еще реже — при микоплазменной инфекции. Все другие возбудители являются причиной менее 1% случаев асептического менингита в США.

В. Диагностика. Главное при асептическом менингите — доказать, что СМЖ стерильна (то есть в ней отсутствуют бактерии или грибы). Хотя лептоспиры и микоплазмы относят к бактериям, менингит, вызываемый ими, считают асептическим, поскольку эти микроорганизмы не растут на обычных средах, а само заболевание протекает благоприятно и практически неотличимо от вирусного. В СМЖ обычно обнаруживают лимфоцитоз с нормальным уровнем глюкозы, однако на очень ранних стадиях заболевания могут преобладать нейтрофилы, а лимфоцитоз выявляется лишь при повторной люмбальной пункции через 8–24 ч. Определение возбудителя важно для подтверждения диагноза и с эпидемиологической точки зрения, однако на лечение она не влияет.

Г. Лечение симптоматическое.

Д. Осложнения

1. Известны случаи развития гидроцефалии после менингита, вызванного вирусом эпидемического паротита. Этот вирус, а возможно, и некоторые другие вирусы могут вызывать эпендимит в желудочковой системе, что ведет к рубцовым изменениям и к стенозу сильвиева водопровода. Это позднее осложнение менингита может потребовать вентрикулоатриального или вентрикулоперитонеального шунтирования.

2. Остаточные неврологические дефекты встречаются редко.

X. Вирусный энцефалит

А. Общие сведения. Вирусный энцефалит обычно протекает остро, с головной болью, лихорадкой, менингеальными симптомами, психическими нарушениями и угнетением сознания. В СМЖ обычно выявляют лимфоцитоз и увеличение концентрации белка, хотя в ранней стадии эти показатели могут быть нормальными. Поражение корковых нейронов может вызвать эпилептические припадки или очаговые нарушения. Возможно развитие комы. Вирусный энцефалит протекает дольше асептического менингита — от 2 нед до нескольких месяцев. Летальность в острой стадии — около 10%. Часто сохраняется остаточный дефект, подчас весьма тяжелый.

Б. Этиология. Возбудителями энцефалита чаще всего бывают вирус эпидемического паротита, вирус простого герпеса 1 (HSV-1) и арбовирусы. Энтеровирусы, вирус varicella-zoster, Эпштейна-Барр, а также микоплазмы редко вызывают энцефалит. Крайне редко встречается в США и энцефалит, вызванный вирусом бешенства. Прогноз зависит от возбудителя.

1. Вирус простого герпеса — самый частый возбудитель спорадического очагового энцефалита в США. Летальность при герпетическом энцефалите составляет 10–40%, высока и частота тяжелых остаточных дефектов. Большинство случаев вызвано HSV-1 и характеризуется деструкцией нижних отделов лобных долей и передних отделов височных долей. Последствием такой инфекции часто бывают деменция, нарушения личности, снижение памяти, афазия. Выделить вирус из СМЖ обычно не удается. Выявление при КТ или МРТ очагов воспаления и отека в лобных и височных долях, а на ЭЭГ — периодической островолновой активности в височной доле на фоне локального или диффузного замедления ритма — показание для пробной в/в терапии ацикловиром. Достоверный диагноз возможен лишь при биопсии мозга. Успех лечения зависит от ранней диагностики, поэтому важна настороженность в отношении герпетического энцефалита.

2. При арбовирусных энцефалитах прогноз может быть различным.

а. Восточный лошадиный энцефалит протекает наиболее тяжело. В 70–90% случаев он приводит к летальному исходу или тяжелым остаточным дефектам.

б. Летальность при западном лошадином энцефалите и энцефалите Сент-Луис составляет 2–20%. В большинстве случаев течение благоприятное, за исключением детей младшего возраста и пожилых.

в. Течение калифорнийского энцефалита (в том числе, вызванного вирусом Ла Кросс) и венесуэльского лошадиного энцефалита, как правило, благоприятное. Летальный исход и осложнения редки.

3. Энцефалиты, вызываемые вирусами эпидемического паротита и лимфоцитарного хориоменингита, протекают, за исключением единичных случаев, легко.

4. Прогноз при вирусном энцефалите у новорожденных обычно неблагоприятный. Вирус простого герпеса 2 (HSV-2) вызывает генерализованный энцефалит с молниеносным течением и быстрым летальным исходом. В отличие от HSV-1 вирус HSV-2 часто выделяется из СМЖ.

В. Лечение

1. Отек мозга. В результате резкого повышения ВЧД, возникновения очагов воспаления с перифокальным отеком, гиперемии мозга и кровоизлияний возможно смещение структур мозга с последующим их вклинением в большое затылочное отверстие. Для быстрого снижения ВЧДиспользуют осмотические средства, более продолжительный эффект достигается с помощью высоких доз кортикостероидов (см. п. I.З.1.б.3). Экспериментально доказано, что кортикостероиды способствуют распространению герпетической инфекции по нервной ткани, поэтому при вирусном энцефалите их применяют только по строгим показаниям. Кроме того, поскольку отек в этом случае в основном цитотоксический, эффективность кортикостероидов не столь велика.

2. Эпилептические припадки при вирусном энцефалите часто плохо поддаются лечению. Противосудорожную терапию проводят так же, как и при припадках другой этиологии

3. Противовирусная терапия

а. Герпетический энцефалит. Ацикловир (10–12,5 мг/кг в/в каждые 8 ч) назначают сразу после установления диагноза. Важно вводить достаточно жидкости. Во избежание осаждения ацикловира в почечных канальцах инфузию проводят медленно (в течение 60 мин). Оптимальная продолжительность терапии неизвестна (обычно 10–14 сут).

1) Фармакокинетика. Ацикловир выводится почками.T1/2 при нормальной функции почек — около 3 ч. При почечной недостаточности дозу снижают. Концентрация в СМЖ составляет 50% сывороточного уровня.

2) Побочные эффекты. Ацикловир обычно хорошо переносится, однако при в/в введении возможны местное раздражающее действие, тошнота, головная боль. Примерно у 1% больных, получавших ацикловир в/в, возникает энцефалопатия, трудно выявляемая на фоне энцефалита. У больных со сниженным иммунитетом возможны угнетение кроветворения и нарушения функции печени.

3) Низкая токсичность ацикловира позволяет назначать его в каждом случае, когда можно заподозрить герпетический энцефалит, не дожидаясь результатов вирусологического исследования или биопсии мозга.

4) Ацикловир менее токсичен и более эффективен в лечении герпетического энцефалита, чем видарабин.

б. Цитомегаловирусные инфекции. У лиц с нарушениями иммунитета цитомегаловирус может вызвать вентрикулит, энцефалит, миелит, полирадикулопатию и ретинит. Эта инфекция часто встречается после трансплантации органов и при СПИДе.

1) Ганцикловир обладает широким спектром активности в отношении герпесвирусов, но наиболее широко используется при цитомегаловирусной инфекции. Он эффективен при цитомегаловирусном ретините. Препарат применяют также для лечения цитомегаловирусного энцефалита и миелита, хотя эффективность не доказана. В нескольких случаях достигнуто улучшение и при цитомегаловирусном полирадикулите.

а) Дозы: 5 мг/кг в/в в течение 1 ч каждые 12 ч. При почечной недостаточности дозу снижают. Общая продолжительность лечения составляет, как правило, 14–30 сут в зависимости от эффекта. У больных СПИДом для предупреждения рецидивов назначают пожизненную поддерживающую терапию (5 мг/кг 1 раз в сутки или 6 мг/кг/сут 5 сут в неделю).

б) Фармакокинетика. Препарат выводится почками.T1/2: 3–4 ч. Уровень в СМЖ — 38% концентрации в плазме.

в) Побочные эффекты имеют дозозависимый характер. Поражаются в первую очередь быстро делящиеся клетки. Часто встречаются угнетение сперматогенеза и кроветворения, а также желудочно-кишечные нарушения. Энцефалопатия отмечается редко.

2) Фоскарнет сходен по спектру противовирусной активности с ганцикловиром. Он эффективен при цитомегаловирусном ретините и используется при цитомегаловирусных поражениях нервной системы в качестве препарата второго ряда — при устойчивости к ганцикловиру.

а) Дозы: 60 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 14 сут. Вводят в течение 1 ч, только с помощью инфузионного насоса. У больных СПИДом рекомендуется поддерживающая терапия в дозе 90–120 мг/кг/сут (вводят в/в на протяжении 2 ч с помощью насоса).

б) Фармакокинетика. Выводится почками. T1/2: 3,3 ч. Концентрация в СМЖ — 40% сывороточной.

в) Токсическое действие на почки вынуждает ограничить дозу у 25% больных. Возможно нарушение обмена кальция, калия, магния, фосфатов. При почечной недостаточности дозу снижают. Острая передозировка может вызвать эпилептические припадки и нарушения ритма сердца со смертельным исходом.

XI. Опоясывающий лишай

возникает при реактивации латентного вируса varicella-zoster, персистирующего в спинномозговых и черепных ганглиях. В 50% случаев поражаются грудные дерматомы. Заболевание начинается с боли и парестезий, затем возникают везикулярные высыпания. При поражении VII черепного нерва появляется односторонний парез мимических мышц, а везикулы локализуются в наружном слуховом проходе и на барабанной перепонке (синдром Ханта).

А. Опоясывающий лишай, особенно у молодых, может указывать на иммунодефицит, в особенности вызванный ВИЧ-инфекцией, лимфогранулематозом или неходжкинской лимфомой. Необходимо тщательное физикальное и лабораторное исследование.

Б. Кортикостероиды в остром периоде противопоказаны. Если больной принимал кортикостероиды до инфекции, то необходимо снизить их дозу или полностью отменить.

В. Боль — как острая, так и хроническая (постгерпетическая невралгия) — плохо поддается лечению. Редко помогают карбамазепин, имипрамин, местное применение капсаицинового крема.

Г. Ацикловир, 5 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 7 сут, ускоряет заживление кожных поражений и уменьшает продолжительность боли в остром периоде, но не влияет на частоту и тяжесть постгерпетической невралгии. При нарушении иммунитета его назначают, чтобы предупредить диссеминацию инфекции.

Д. Лица, не имеющие иммунитета к вирусу, при контакте с больными опоясывающим лишаем могут инфицироваться и заболеть ветряной оспой.

XII. Бешенство

Вирус бешенства передается при укусе животного и вызывает тяжелый стволовой энцефалит с высокой летальностью. При укусе конечности инкубационный период обычно составляет от 30 до 60 сут, однако иногда он может увеличиваться до 6 мес. При укусе лица или шеи инкубационный период сокращается до 2 нед. Начальными проявлениями заболевания обычно служат изменения личности и возбуждение. Затем появляются очаговые неврологические симптомы, главным образом стволовые. Характерная для этой инфекции водобоязнь вызвана дисфагией и гиперреактивностью дыхательных путей и мышц глотки. Смерть обычно наступает от дыхательной недостаточности или нарушений ритма сердца (последние бывают вызваны миокардитом). Изредка заболевание начинается с восходящего паралича по типу синдрома Гийена-Барре. Летальность в острой стадии достигает почти 100%, однако имеются сообщения о случаях выздоровления при интенсивной поддержке дыхания и тщательном уходе. Антирабическую вакцину и иммуноглобулин следует вводить каждому, укушенному в результате неспровоцированного нападения животного. Основной резервуар инфекции в США — лисы, летучие мыши, скунсы.

XIII. Полиомиелит

Заболевание ЦНС, вызываемое энтеровирусами и протекающее как острое лихорадочное заболевание с поражением спинальных мотонейронов. Благодаря иммунизации полиомиелит наблюдается редко. Сообщается лишь о спорадических случаях, обусловленных либо повторным инфицированием неиммунизированных лиц, либо, реже, инфекцией другими энтеровирусами. Лечение симптоматическое.

XIV. Медленные вирусные инфекции и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

А. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба и куру — трансмиссивные заболевания. Их возбудитель — мельчайшая белковоподобная частица (прион) — изучен недостаточно. Куру эндемична для небольшой области Папуа — Новой Гвинеи, передается только при употреблении в пищу инфицированного мозга человека (при ритуальном каннибализме) и в настоящее время встречается редко. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба распространена по всему миру и проявляется подострой деменцией, обычно начинающейся в среднем возрасте и неуклонно прогрессирующей вплоть до комы и смерти. Характерны атаксия и миоклония.СМЖ нормальна. На ЭЭГ выявляются типичные периодические остроконечные комплексы. Лечения нет

Б. Подострый склерозирующий панэнцефалит наблюдается у детей и почти всегда является результатом коревой инфекции, гораздо реже — краснухи. Первые симптомы — изменения личности и снижение интеллекта, затем развиваются миоклонические припадки, атаксия и снижение зрения. Сообщалось о случаях спонтанной ремиссии, но с тяжелыми необратимыми повреждениями мозга. Обычно заболевание прогрессирует, и в течение нескольких месяцев или лет наступает смерть. В СМЖ может быть небольшой лимфоцитоз, но более важными признаками служат резкое повышение содержания гамма-глобулина и увеличение титра противокоревых антител. На немногочисленных группах больных испытывались инозин Пранобекс (внутрь) и интерферон альфа (интравентрикулярно), оба препарата изредка приводили к улучшению неврологического статуса.

В. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Заболевание вызывается паповавирусами JC или реже SV-40, начинается с очаговых расстройств и в течение нескольких месяцев приводит к тотальному повреждению мозга и смерти. Вирус вызывает демиелинизацию белого вещества мозга (лейкоэнцефалопатию). Воспалительная реакция и отек отсутствуют. Хотя вирус JC широко распространен, а антитела к нему обнаруживаются у большинства людей, заболевание развивается только у больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Большинство случаев выявлено среди больных СПИДом, однако прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия возникает также после трансплантации и у больных с лимфомами. Спонтанная стабилизация происходит редко. Эффективной терапии нет. При интратекальном введении цитарабина у небольшой части больных отмечено улучшение.

XV. Токсоплазмоз

А. Общие сведения. Toxoplasma gondii — внутриклеточный паразит, поражающий человека и животных. Инфекция чаще протекает бессимптомно, но может вызывать несколько клинических вариантов заболевания. Токсоплазмоз — самый частый вид оппортунистической инфекции при СПИДе (см. п. XVII.Б.2).

1. Врожденный токсоплазмоз проявляется хореоретинитом, задержкой развития и внутричерепными кальцификатами; часто наблюдаются также микроцефалия, гепатоспленомегалия, желтуха и сыпь. В то же время любое из перечисленных проявлений может отсутствовать.

2. Приобретенный токсоплазмоз обычно развивается при недостаточности клеточного иммунитета и проявляется энцефалитом, менингитом или чаще абсцессами головного мозга. Возможны также абсцесс спинного мозга и миозит.

Б. Диагностика. Серологические реакции не помогают в диагностике острого токсоплазмоза, так как не менее 40% населения имеет в крови IgG-антитела к токсоплазмам. У больных с нормальным иммунитетом признаком активной инфекции является четырехкратное увеличение титров. У больных СПИДом, часто страдающих токсоплазмозом ЦНС, столь выраженный подъем наблюдается редко. Однако определение исходного титра антител в момент выявления СПИДа может помочь диагностировать активный токсоплазмоз в последующем (при появлении клинической симптоматики). Антитела к токсоплазме отсутствуют у 20% больных СПИДом с токсоплазмозом мозга. Поэтому отрицательные титры не исключают токсоплазмоза у больных СПИДом. Если для постановки диагноза необходима биопсия мозга, предварительно проводят МРТ, которая лучше, чем КТ выявляет доступные для удаления очаги. Для токсоплазмоза характерны множественные абсцессы с типичным кольцевидным усилением контраста; однако могут отмечаться и единичные очаги, не накапливающие контраст либо диффузно контрастируемые. Если при СПИДе выявляют очаги, подозрительные на токсоплазмоз, показано 10–14-дневное пробное лечение. Если при последующей КТ или МРТ размер очагов не уменьшится, показана биопсия мозга.

В. Лечение. Раннее лечение приобретенной инфекции часто приводит к выздоровлению. При врожденном токсоплазмозе цель лечения — лишь приостановить прогрессирование заболевания, поскольку повреждение ЦНС, происшедшее к моменту рождения, необратимо. У больных с нормальным иммунитетом при приобретенном токсоплазмозе часто наблюдаются спонтанные ремиссии, однако активный процесс в ЦНС является показанием для лечения. При СПИДе проводят пожизненную терапию для предупреждения рецидивов. Применяют следующие препараты:

1. Сульфадиазин, 100 мг/кг/сут (до 8 г/сут), в сочетании с пириметамином, 1 мг/кг/сут (до 100 мг/сут). Пириметамин сначала назначают в насыщающей дозе 100–200 мг. Триметоприм, являющийся подобно пириметамину антагонистом фолиевой кислоты, не используют, так как он не действует на токсоплазм.

2. Фолинат кальция в дозе 10 мг/сут применяют для нейтрализации токсического действия пириметамина на кроветворение.

3. Побочные эффекты сульфадиазина и пириметамина наблюдаются часто. Лечение иногда приходится прекращать из-за аллергии и угнетения кроветворения. При СПИДе может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина, так как он усиливает угнетение кроветворения.

4. Оптимальная продолжительность терапии неизвестна. Через 10–14 сут лечения повторяют КТ или МРТ, чтобы убедиться в обратном развитии очагов. У больных СПИДом лечение проводят пожизненно. В качестве поддерживающей терапии обычно назначают комбинацию пириметамина (25–50 мг/кг/сут), фолината кальция (5 мг/сут) и сульфадиазина (1–2 г/сут). Возможно также сочетание пириметамина с фолинатом кальция и клиндамицином (600 мг/сут). Не установлена целесообразность профилактического лечения у больных со СПИДом и положительной серологической реакцией на токсоплазмоз.

5. При аллергии к препаратам, содержащим серу, применяют монотерапию пириметамином или его сочетание с клиндамицином (1200–2400 мг/сут в 4 приема).

XVI. Амебный менингоэнцефалит

Возбудитель — свободно живущая амеба — относится к роду Naegleria. Она широко распространена в теплых пресных водоемах. При инфицировании возникает острый гнойный менингоэнцефалит с очагами кровоизлияний в мозге. В нативных препаратах свежейСМЖвыявляют больших подвижных амеб. Не существует универсального эффективного средства. Необходимо испробовать различные препараты, включая метронидазол, ТМП/СМК, амфотерицин B и др.

XVII. СПИД

СПИД — инфекция, вызываемая ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1), реже — 2-го типа (ВИЧ-2). Неврологические нарушения встречаются у 1/2–2/3 больных. Они могут возникнуть в любой стадии заболевания, но чаще — в последней. Причины первичных неврологических осложнений СПИДа различны: прямое повреждающее действие вируса на ЦНС, аутоиммунные процессы, нейротоксический эффект, который оказывают как компоненты вируса, так и продукты иммунных реакций. Вторичные осложнения связаны с оппортунистическими инфекциями и опухолями, а также нейротоксическим действием противовирусных средств.

А. Первичная ВИЧ-инфекция нервной системы.ВИЧ (семейство ретровирусов, подсемейство лентивирусов) — нейротропный и лимфотропный вирус. ВИЧ выделяется из СМЖи мозга больных СПИДом с различными неврологическими синдромами. Доказана возможность синтеза анти-ВИЧ-иммуноглобулинов в мозге.ВИЧ можно также обнаружить в СМЖ серопозитивных носителей, в том числе при нормальной СМЖ. ВИЧ проникает в нервную систему в ранней фазе заболевания и сохраняется в макрофагах мозга в латентном состоянии. В нейронах или других клетках паренхимы мозга вирус обнаруживается очень редко.

1. Острая инфекция. Поначалу ВИЧ-инфекция ЦНС обычно протекает бессимптомно, однако в ряде случаев именно неврологические нарушения бывают первым проявлением СПИДа, возникая в период сероконверсии, когда иммунологические показатели еще нормальны. К таким нарушениям относятся:

а. Обратимая ВИЧ-энцефалопатия, проявляющаяся оглушенностью, снижением памяти и аффективными расстройствами.

б. Острый асептический менингит с головной болью, ригидностью затылочных мышц, светобоязнью и артралгиями, иногда — с папуло-макулезной сыпью.

в. Нейропатии отдельных черепных нервов, в том числе паралич Белла, а также острый восходящий или поперечный миелит.

2. Хроническая инфекция

а. Примерно у 30% больных СПИДом, почти исключительно при тяжелом нарушении иммунитета, развивается СПИД-ассоциированный когнитивно-двигательный комплекс, или СПИД-дементный синдром. Он проявляется прогрессирующей деменцией подкоркового типа, иногда с нарушением равновесия и слабостью в ногах. Начальные симптомы могут быть ошибочно приняты за депрессию, поскольку часто присутствуют нарушения концентрации внимания и памяти, апатия и заторможенность. В этом случае особенно важно исключить поддающееся лечению аффективное расстройство. У части больных развиваются мания, органический психоз или реже кататония. Эпилептические припадки бывают вызваны непосредственно ВИЧ, однако такой диагноз ставится лишь методом исключения после клинического обследования, КТ и МРТ. Часто встречаются хватательный рефлекс и другие симптомы поражения лобных долей, тремор, симптом зубчатого колеса, проводниковые расстройства (например, рефлекс Бабинского), нарушение тонких движений, миоклония. КТ обычно выявляет диффузную корковую атрофию и расширение желудочков. При МРТ на T2-изображениях находят многоочаговое или диффузное увеличение интенсивности сигнала от белого вещества. При патологоанатомическом исследовании обычно обнаруживают побледнение белого вещества мозга. Для ВИЧ-энцефалита патогномонично присутствие многоядерных гигантских клеток (синцитий из инфицированных макрофагов).

б. Рецидивирующее или хроническое раздражение мозговых оболочек может сопровождаться нейропатией черепных нервов, особенно V, VII и VIII.

в. ВИЧ-миелопатия (вакуолярная миелопатия) клинически напоминает фуникулярный миелоз при дефиците витамина B12. Характерны спастический парапарез и нарушение проприоцептивной и вибрационной чувствительности (за счет поражения задних столбов) в отсутствие болевого синдрома. Иногда присоединяется недержание мочи и кала. Заболевание прогрессирует в течение нескольких недель или месяцев. Миелопатии часто сопутствует деменция. Дифференциальный диагноз проводят с дефицитом витамина B12, нейросифилисом, миелопатией, вызванной человеческим T-клеточным лимфотропным вирусом 1-го типа, опухолью спинного мозга.

г. Нейропатии (см. табл. 8.5) часто встречаются при ВИЧ-инфекции, однако до сих пор плохо изучены. По-видимому, их причины различны. Некоторые нейропатии, вероятно, обусловлены иммунологическими реакциями, другие (особенно прогрессирующая пояснично-крестцовая полирадикулопатия) — вторичной инфекцией. Токсические нейропатии часто наблюдаются при применении антиретровирусных препаратов (диданозина или зальцитабина) и химиотерапевтических средств, используемых для лечения саркомы Капоши.

д. Пояснично-крестцовая полирадикулопатия иногда непосредственно связана с ВИЧ-инфекцией, и в этом случае она заканчивается спонтанной ремиссией. Однако гораздо чаще она является излечимым, но потенциально летальным осложнением оппортунистической цитомегаловирусной инфекции.

1) Общие сведения. Подостро развивается нижний парапарез, иногда сопровождающийся болью в спине и корешковыми болями. Часто вскоре присоединяются нарушения функции тазовых органов. Сухожильные рефлексы на ногах снижаются или выпадают. Возможна анестезия промежности.

2) Диагностика. Важное диагностическое значение имеют ЭМГ и исследование скорости распространения возбуждения по нервам. В отличие от многих других проявлений СПИДа при данном синдроме в СМЖ выявляются характерные изменения, прежде всего высокий цитоз (больше 500 в 1 мкл), в котором часто (но не всегда) преобладают нейтрофилы. Концентрация белка обычно повышена. Уровень глюкозы в пределах нормы или несколько снижен. Из СМЖ можно выделить цитомегаловирус, однако лечение начинают до получения результатов вирусологического исследования, поскольку улучшение возможно лишь при раннем лечении. Цитомегаловирус удается выделить только в 1/2–2/3 случаев.

3) Дифференциальный диагноз проводят с диффузной опухолевой инфильтрацией мозговых оболочек и нейросифилисом. Для цитологического исследования и серологических реакций на сифилис необходим большой объем СМЖ(10–20 мл). С помощью рентгенографии и КТ или МРТ нужно исключить объемное образование в области конского хвоста и конуса спинного мозга. Тщательно обследуют сетчатку — для выявления цитомегаловирусного ретинита, а также другие органы, которые часто поражаются цитомегаловирусом. В то же время полирадикулопатия нередко бывает единственным проявлением цитомегаловирусной инфекции.

4) Лечение: ганцикловир или фоскарнет. Иногда применяют комбинированную противовирусную терапию (см. п. X.В.3). Имеются сообщения о развитии лекарственной устойчивости.

3.СМЖ при ВИЧ-инфекции

а. У серопозитивных больных, даже в отсутствие неврологических нарушений, в СМЖ часто выявляют легкий или умеренный лимфоцитоз, повышение концентрации белка и небольшое снижение концентрации глюкозы (но не ниже 35 мг%)

б. Нет зависимости между выраженностью цитоза и вероятностью выделения ВИЧ из СМЖ, а также между выделением вируса и неврологическими проявлениями.

в. При ВИЧ-инфекции в СМЖчаще всего обнаруживают неспецифические изменения. В то же время очаговые неврологические симптомы, снижение числа T-лимфоцитов CD4 ниже 200, триада изменений в СМЖ, включающая цитоз, повышение концентрации белка и низкое содержание глюкозы, могут указывать на излечимую оппортунистическую инфекцию.

г. Выявлена корреляция между прогрессирующей деменцией и присутствием в СМЖ вирусного антигена p24.

4. Лечение ВИЧ-инфекции

а. Зидовудин ингибирует обратную транскриптазу ретровирусов и активен против ВИЧ-1.

1) Показания к зидовудину четко не определены, однако его всегда применяют при СПИДе или СПИД-ассоциированном комплексе. Нет единого мнения о целесообразности назначения препарата всем больным с ВИЧ-инфекцией, а также об оптимальных сроках начала лечения. Зидовудин эффективен при ВИЧ-энцефалопатии у детей. Клинические испытания свидетельствуют об эффекте зидовудина при СПИД-дементном синдроме у взрослых, однако это наблюдение ограничивалось 16 нед.

2) Дозы: 200 мг 6 раз в сутки внутрь или 1,5 мг/кг каждые 4–8 ч в/в. При угнетении кроветворения дозу снижают. Низкие дозы при длительном применении могут не уступать по эффективности высоким и реже вызывают угнетение кроветворения.

3) Фармакокинетика. Зидовудин метаболизируется в печени и в виде глюкуронида выводится почками.T1/2: 1 ч. Препарат хорошо проникает в СМЖ.

4) Побочные эффекты. Часто развивается угнетение кроветворения — как правило, дозозависимое и обратимое. Угнетение кроветворения усугубляется при дефиците витамина B12 или фолиевой кислоты, а также одновременном применении других цитотоксических веществ. Возможны головные боли и легкие психические нарушения. Миопатия наблюдается редко, но бывает тяжелой; при отмене зидовудина или снижении дозы, как правило, наступает улучшение.

5) Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Пробенецид, циметидин, лоразепам и индометацин нарушают выведение зидовудина и могут усиливать его побочные эффекты.

б. Диданозин и зальцитабин так же, как и зидовудин, ингибируют обратную транскриптазу ретровирусов и активны в отношении ВИЧ-1.

1) Показания. Если больные раньше не лечились, то зидовудин более эффективно, чем диданозин и зальцитабин, замедляет прогрессирование СПИДа и в большей степени увеличивает продолжительность жизни. Напротив, если больной уже принимал зидовудин в течение 2 мес и более, то диданозин в большей степени замедляет прогрессирование процесса. Диданозин часто применяют в качестве монотерапии после лечения зидовудином. Исследуется эффективность полихимиотерапии диданозином (или зальцитабином) и зидовудином. У детей диданозин влияет на неврологические нарушения столь же эффективно, как и зидовудин; у взрослых это влияние изучено недостаточно.

2) Дозы

а) Диданозин: больным весом более 75 кг — 300 мг 2 раза в сутки; 50–75 кг — 200 мг 2 раза в сутки; 35–49 кг — 125 мг 2 раза в сутки.

б) Зальцитабин: 0,75 мг 3 раза в сутки.

3) Побочные эффекты. Оба препарата вызывают панкреатит (при применении диданозина возможно молниеносное течение). Часто, особенно при длительном приеме высоких доз, развиваются болезненные периферические нейропатии, обычно проходящие в течение 2–6 нед после отмены.

Б. Оппортунистические инфекции ЦНС. У больных СПИДом повышен риск поражения ЦНС токсоплазмозом, криптококкозом, туберкулезом, цитомегаловирусом и вирусом varicella-zoster, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Неизвестно, увеличивает ли СПИД риск нейросифилиса. В то же время при СПИДе не повышен риск острого бактериального менингита и бактериальных абсцессов мозга.

1. Лечение оппортунистических инфекций при СПИДе проводят по общим правилам, единственная особенность — более длительная терапия. По окончании обычного курса лечения криптококкового и туберкулезного менингита или токсоплазмоза ЦНС большинство врачей продолжают лечение антибиотиками в низких дозах (как правило, препараты назначают 1–2 раза в неделю).

2. Toxoplasma gondii — наиболее частый условно-патогенный микроорганизм, поражающий ЦНС при СПИДе. Токсоплазмоз обычно проявляется абсцессами головного мозга либо диффузным менингоэнцефалитом. Часто наблюдаются эпилептические припадки. Исследование СМЖ не имеет диагностического значения; более того, люмбальная пункция может быть противопоказана (см. п. I.А.1.г). Точная диагностика возможна при биопсии. Лечение часто назначают эмпирически, основываясь на результатах КТ или МРТ(см. п. XV).

3. Криптококковый менингит, обычно подострый, — вторая по частоте оппортунистическая инфекция ЦНС при СПИДе. У 20% больных содержание в СМЖ клеток, белка и глюкозы остается в пределах нормы. Криптококковый антиген выявляется в 90–95% случаев. В то же время контрастирование тушью не всегда позволяет обнаружить криптококки. Лечение — см.п. VIII.

4. У больных СПИДом увеличен риск поражения ЦНС Candida albicans, Coccidioides immitis и другими, более распространенными грибами.

5. При опоясывающем лишае всем больным со сниженным иммунитетом, в том числе и больным СПИДом, обычно назначают десятидневный курс ацикловира.

6. Эффективной терапии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не существует. Исследуется интратекальное ив/ввведение цитарабина и интерферона альфа.

7. Герпесвирусы. Лечение простого герпеса и цитомегаловирусной инфекции — см. п. X, опоясывающего лишая — см. п. XI. Хотя оптимальная продолжительность терапии не установлена, у больных СПИДом она обычно длительнее.

В. Очаговые поражения мозга. Часто у ВИЧ-инфицированных больных подостро развивается диффузная или очаговая неврологическая симптоматика, возможны эпилептические припадки. Если при КТ выявляется один или несколько очагов пониженной плотности с кольцевидным усилением, то необходим дифференциальный диагноз с токсоплазмозом, лимфомой, туберкулемой, грибковым или бактериальным абсцессом, инсультом или метастатической опухолью. Саркома Капоши и бактериальный ангиоматоз редко поражают головной мозг. Поскольку поражения мозга разнообразны, картина, выявляемая при КТ и МРТ(в том числе способность очагов накапливать контраст или степень отека мозга), варьирует. Очаги в белом веществе, не накапливающие контраст и не вызывающие перифокального отека или смещения структур мозга, более характерны для ВИЧ-энцефалита или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Тем не менее с помощью КТ и МРТ нельзя установить этиологический диагноз. Поскольку биопсия мозга не всегда возможна, приходится руководствоваться эмпирическими соображениями.

1. МРТ чувствительнее, чем КТ, в определении очагов поражения в мозге при СПИДе.

2. Тактика ведения может быть основана на том, имеются ли единичные или множественные очаги поражения.

а. При множественных очагах, особенно с кольцевидным усилением контраста, в первую очередь проводят лечение токсоплазмоза (см.п. XV). При ухудшении состояния или отсутствии реакции на лечение (по данным клиники и КТ или МРТ) показана биопсия мозга.

б. При локализации одиночных очагов в доступных зонах, если нет достоверных признаков токсоплазмоза (то есть если очаги не расположены в коре или подкорковом сером веществе и не имеют кольцевидного усиления), в первую очередь проводят биопсию мозга. Следует учитывать, что до 25% всех токсоплазменных абсцессов выявляются при КТ как одиночные очаги.

3. Некоторые проводят лечение против Toxoplasma gondii у всех больных СПИДом с очаговыми изменениями в мозге (независимо от числа очагов или их способности накапливать контраст) и положительной серологической реакцией на токсоплазмы. При отрицательной серологической реакции и неэффективности лечения показана биопсия. В то же время отрицательный результат серологической реакции не исключает токсоплазмоза, поскольку примерно у 20% больных с доказанными токсоплазменными абсцессами антител к токсоплазмам в сыворотке нет.

4. Если в процессе лечения происходит угнетение кроветворения, то дозу зидовудина снижают.

Г. Новообразования. У больных СПИДом повышен риск первичной лимфомыЦНСи лимфоматоза мозговых оболочек. Реже ЦНС поражается саркомой Капоши.

XVIII. Цистеркоз

Цистицеркоз — наиболее распространенное паразитарное заболевание ЦНС. Инвазия ЦНС личинками свиного цепня Taenia solium происходит при употреблении пищи, зараженной яйцами гельминта.

А. Общие сведения. Цистицеркоз может протекать бессимптомно либо вызывать один или несколько неврологических синдромов: эпилепсию, гидроцефалию, инсульт, хронический базилярный менингит, деменцию, энцефалит, острый химический менингит. Спинной мозг и сетчатка поражаются редко. Нарастание очаговой симптоматики указывает на формирование цист в паренхиме мозга. Заболевание эндемично для Мексики, Центральной и Южной Америки, Восточной Европы, Китая и Юго-Восточной Азии. У больных с цистицеркозом мозга могут отсутствовать признаки поражения кишечника взрослой формой гельминта, а в кале могут не обнаруживаться яйца или сами паразиты. Эозинофилия в крови наблюдается редко.

Б. Диагноз можно предположить на основе эпидемиологических данных и результатов КТ, при которой обычно выявляют очаги обызвествления либо заполненные жидкостью паренхиматозные цисты. Накопление контраста происходит в активной фазе, когда гибель личинки вызывает воспаление и отек. Внутрижелудочковые цисты могут приводить к угрожающей жизни гидроцефалии. При КТ они обычно не видны; более информативна МРТ. Диагноз подтверждается, если в сыворотке или СМЖ обнаруживают антицистицерковые антитела, но окончательно устанавливается по данным биопсии мозга. В связи с угрозой реинфекции у больных и их родственников нужно исследовать кал и при необходимости провести лечение.

В. Лечение

1. Празиквантел, 50 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 14 сут, убивает жизнеспособных личинок на стадии активной инвазии. Препарат может вызывать головные боли, головокружение и желудочно-кишечные нарушения. Аллергические реакции возникают редко.

2. Альбендазол, 15 мг/кг/сут в 3 приема в течение 21 сут, более эффективен в лечении паренхиматозного и субарахноидального нейроцистицеркоза. Более короткое лечение, по-видимому, не менее эффективно.

3. Гибель возбудителей под действием химиотерапии может сопровождаться острой воспалительной реакцией. Эта реакция может проявляться головными болями, эпилептическими припадками, повышением ВЧД или очаговыми неврологическими нарушениями. Большинство осложнений проходят сами по себе; по показаниям назначаются анальгетики и противосудорожные средства. В более тяжелых случаях с успехом применяют кортикостероиды (дексаметазон 8 мг в/в или внутрь каждые 8 ч), однако есть данные, что кортикостероиды снижают сывороточный уровень празиквантела и могут увеличивать содержание альбендазола. Кортикостероиды применяют лишь при повышении ВЧД, внутрижелудочковых цистах или значительном поражении цистами паренхимы, а также при острой энцефалитической форме заболевания и химическом менингите.

4. При неактивном нейроцистицеркозе химиотерапия не показана, поскольку живых личинок на этой стадии нет. Признаки активной стадии — отек и накопление контраста в цистах по данным КТ или МРТ.

5. Показания к удалению цист ограничены. Операцию, как правило, проводят при сомнительном диагнозе, при быстро растущих цистах в четвертом желудочке или при угрозе вклинения. При несообщающейся гидроцефалии, вызванной внутрижелудочковыми цистами, эффективно шунтирование, которое проводят без удаления цист.

Таблица 8.1. Характерные изменения СМЖ

Нейтрофильный цитоз с низким содержанием глюкозы и высоким содержанием белка (гнойный тип)	Лимфоцитоз с низким содержанием глюкозы и высоким содержанием белка	Лимфоцитоз с нормальным содержанием глюкозы и высоким содержанием белка
Инфекции
Бактериальный менингит. Вирусный менингит в ранней стадии. Септическая эмболия церебральных артерий. Параменингеальные инфекции. Туберкулезный менингит в ранней стадии. Острый геморрагический лейкоэнцефалит	Туберкулезный менингит. Грибковый менингит. Бактериальный менингит в стадии разрешения или частично леченный, либо вызванный особыми микроорганизмами (например, спирохетами, Leptospiraspp., L. Monocytogenes). Вирусный менингит	Вирусный менингит и энцефалит. Бактериальный менингит в стадии разрешения или частично леченный. Параменингеальные инфекции. Грибковый и туберкулезный менингит в ранней стадии. Паразитарные инвазии (например, токсоплазмоз, трихинеллез)
Неинфекционный менингит
Химический менингит (например, вызванный контрастным веществом, кератином из опухолей, чужеродными веществами). Болезнь Бехчета. Рецидивирующий менингит Молларе	Диффузная опухолевая инфильтрация мозговых оболочек. Саркоидоз мозговых оболочек	Постинфекционный энцефаломиелит. Демиелинизирующие заболевания в фазе обострения

Таблица 8.2. Эмпирическая терапия бактериального менингита

Возраст или клиническое состояние	Средства первого ряда	Средства второго ряда
Новорожденные	Ампициллин и гентамицин или ампициллин и цефтриаксон	Ванкомицин и гентамицин
Дети	Ампициллин и хлорамфеникол или цефтриаксон	Эритромицин и хлорамфеникол
Взрослые	Ампициллин и цефтриаксон	Эритромицин и хлорамфеникол
Нейрохирургические инфекции	Оксациллин и гентамицин	Ванкомицин и гентамицин
Перелом основания черепа или истечение СМЖ из уха	Ампициллин или бензилпенициллин	Эритромицин и хлорамфеникол
Иммуносупрессия или злокачественное новообразование	Тикарциллин и гентамицин	Эритромицин (или ванкомицин) и гентамицин

Таблица 8.3. Лечение бактериального менингита после определения возбудителя

Возбудитель	Средства первого ряда	Средства второго ряда(а)	Средства для интратекального введения
Грамположительные бактерии
Streptococcus pneumoniae (пневмококки)	Бензилпенициллин	Цефалоспорины третьего поколения, хлорамфеникол, эритромицин
Стрептококки группы A и B	Бензилпенициллин	Эритромицин
Стрептококки группы D (энтерококки)	Бензилпенициллин и гентамицин	Ванкомицин и гентамицин	Гентамицин
Стафилококки	Оксациллин или нафциллин	Ванкомицин	Бацитрацин
Listeria monocytogenes	Ампициллин	Бензилпенициллин, ТМП/СМК, хлорамфеникол
Грамотрицательные бактерии
Менингококки	Бензилпенициллин	Цефалоспорины третьего поколения, хлорамфеникол
Haemophilus influenzae	Ампициллин(б) или цефалоспорины третьего поколения	Хлорамфеникол
Грамотрицательные кишечные палочки (Escherichia coli, Proteusspp., Klebsiellaspp.)	Цефалоспорины третьего поколения или тикарциллин и гентамицин(в)	Гентамицин в/в и интратекально	Гентамицин
Pseudomonas aeruginosa	Тикарциллин (или цефтазидим) и гентамицин	Гентамицин в/в и интратекально	Гентамицин
(а) При аллергии к пенициллинам. (б) При инфекции Haemophilus influenzae, когда доказана чувствительность микроорганизма. (в) Антибиотики должны подбираться с учетом чувствительности микрофлоры, могут быть заменены полусинтетическими пенициллинами или аминогликозидами.

Таблица 8.4. Противогрибковая терапия

Возбудитель	Основная терапия	Дополнительная терапия	Примечания
Cryptococcus	Амфотерицин B, 0,5 мг/кг/сут в/в, и фторцитозин, 150 мг/кг/сут внутрь	Амфотерицин B интратекально	Выделенный штамм должен быть проверен на чувствительность к фторцитозину
Coccidioides	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в, и амфотерицин B, 0,5 мг интратекально 2 раза в неделю	Амфотерицин B интравентрикулярно	Не чувствительны к фторцитозину
Candida	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в	Фторцитозин, 150 мг/кг/сут внутрь. Амфотерицин B интратекально	Выделенный штамм должен быть проверен на чувствительность к фторцитозину
Aspergillus	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в. Возможно применение фторцитозина	Фторцитозин, 150 мг/кг/сут внутрь. Амфотерицин B интратекально	Выделенный штамм должен быть проверен на чувствительность к фторцитозину
Phycomycetes	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в	Амфотерицин B интратекально	Не чувствительны к фторцитозину
Histoplasma	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в	Амфотерицин B интратекально	Не чувствительны к фторцитозину
Blastomyces(а)	Амфотерицин B, 1,5 мг/кг/сут в/в	Амфотерицин B интратекально	Не чувствительны к фторцитозину
(а) Гидроксистилбамидин эффективен при бластомикозах легких, но при бластомикозах ЦНС он не является препаратом выбора.

Таблица 8.5. Нейропатии при ВИЧ-инфекции

Нейропатии	Мышечная слабость	Нарушения чувствительности	Нарушения мочеиспускания	Тип изменений по данным ЭМГ и исследования скорости распространения возбуждения по нервам	Лечение
Дистальная симметричная нейропатия	+	+++	–	Аксонопатия мелких волокон	Зидовудин (?)
Сенсорная атаксическая нейропатия	–	+++	–	Ганглионейронит крупных волокон	Нет
Синдром Гийена-Барре	+++	+	–	Демиелинизация + аксонопатия (в тяжелых случаях)	Плазмаферез
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия	+++	+	–	Демиелинизация + аксонопатия	Плазмаферез, иммуноглобулин (?)
Множественная мононейропатия	++	++	–	Мультифокальная аксонопатия	Плазмаферез
Прогрессирующая полирадикулонейропатия (синдром конского хвоста)	+++	++ (особенно в крестцово-генитальной области)	+	Аксонопатия + демиелинизация	Ганцикловир (?)

Литература

• Учебник «Неврология» под ред. М. Самуэльса
• Durand, M. L., et al. Acute bacterial meningitis in adults. N. Engl. J. Med. 328:21, 1993.
• Fong, I. W., and Tomkins, K. B. Review of Pseudomonas aeruginosa meningitis with special emphasis on treatment with ceftazidime. Rev. Infect. Dis. 7:604, 1985.
• Lentnek, A. L., and Williams, R. R. Aztreonam in the treatment of gram-negative bacterial meningitis. Rev. Infect. Dis. 1:S586, 1991.
• Pfister, H. W., Feiden, W. and Einhaupl, K. M. Spectrum of complications during bacterial meningitis in adults: Results of a prospective clinical trial. Arch. Neurol. 50:575, 1993.
• Schaad, U. B., et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis in children. Lancet 342:457, 1993.
• Schwartz, M. N., and Dodge, P. R. Bacterial meningitis: A review of selected aspects. N. Engl. J. Med. 272:725, 1965.
• Tunkel, A. R., Wispelwey, B., and Scheld, W. M. Bacterial meningitis: Recent advances in pathophysiology and treatment. Ann. Intern. Med. 112:610, 1990.
• American Thoracic Society and the Centers for Disease Control. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am. Rev. Respir. Dis. 134:355, 1986; 136:482, 1987.
• Kaplan, K. Brain abscess. Med. Clin. North Am. 69:345, 1985.
• Mampalam, T. J., and Rosenblum, M. L. Trends in the management of bacterial brain abscesses: A review of 102 cases over 17 years. Neurosurgery 23:451, 1988.
• Danner, R. L., and Hartman, B. J. Update of spinal epidural abscess: 35 cases and review of the literature. Rev. Infect. Dis. 9:265, 1987.
• Al Deeb, S., et al. Neurobrucellosis: Clinical characteristics, diagnosis, and outcome. Neurology 39:498, 1989.
• Dans, P. E., et al. Inappropriate use of the cerebrospinal fluid Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test to exclude neurosyphilis. Ann. Intern. Med. 104:86, 1986.
• Dorfman, D. H., and Glaser, J. H. Congenital syphilis presenting in infants after the newborn period. N. Engl. J. Med. 323:1299, 1990.
• Gourevitch, M. N., et al. Effects of HIV infection on the serologic manifestations and response to treatment of syphilis in intravenous drug users. Ann. Intern. Med. 118:350, 1993.
• Hook, E. W., and Marra, C. M. Acquired syphilis in adults. N. Engl. J. Med. 326:1060, 1992.
• Luft, B. J., et al. A perspective on the treatment of Lyme borreliosis. Rev. Infect. Dis. 11:S1518, 1989.
• Steere, A. C. Lyme disease. N. Engl. J. Med. 321:586, 1989.
• Dismukes, W. E., et al. Treatment of cryptococcal meningitis with combination amphotericin B and flucytosine for four as compared with six weeks. N. Engl. J. Med. 317:334, 1987.
• Drugs for treatment of deep fungal infections. Med. Lett. Drugs Ther. 30:30, 1988.
• Galgian, J. N., et al. Fluconazole therapy for coccidioidal meningitis. Ann. Intern. Med. 119:28, 1993.
• Perfect, J. R. Cryptococcosis. Infect. Dis. Clin. North Am. 3:77, 1989.
• Schwartz, M. N. Chronic meningitis: Many causes to consider. N. Engl. J. Med. 317:957, 1987.
• Collaborative DHPG Treatment Study Group. Treatment of serious cytomegalovirus infections with 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine patients with AIDS and other immunodeficiencies. N. Engl. J. Med. 314:801, 1986.
• Corey, L., and Spear, P. G. Infections with herpes simplex viruses. N. Engl. J. Med. 314:686, 1986.
• Whitley, R. J. Viral encephalitis. N. Engl. J. Med. 323:242, 1990.
• Yalaz, K., et al. Intraventricular interferon and oral isoprinosine in the therapy of subacute sclerosing panencephalitis. Neurology 42:488, 1992.
• Dismukes, W. E. Cryptococcal meningitis in patients with AIDS. J. Infect. Dis. 157:624, 1988.
• Hollander, H., McGuire, D., and Burack, J. H. Diagnostic lumbar puncture in HIV-infected patients: Analysis of 138 cases. Am. J. Med. 96:223, 1994.
• McGuire, D., and So, Y. T. Neurologic Dysfunction in HIV: Intracranial Disorders. In: P. T. Cohen, M. Sande, and P. Volberding (eds.), AIDS Knowledge Base. Boston: Little, Brown, 1994.
• Porter, S. B., and Sande, M. Toxoplasmosis of the central nervous system in the acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med. 327:1643, 1992.
• Price, R. W., et al. The brain in AIDS: Central nervous system HIV-I infection and AIDS dementia complex. Science 239:586, 1988.
• Yarchoan, R., et al. Clinical pharmacology of 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. N. Engl. J. Med. 321:726, 1989.
• Alarcon, F., et al. Neurocysticercosis: Short course of treatment with albendazole. Arch. Neurol. 46:1231, 1989.
• Del Brutto, O. H., and Sotelo, J. Neurocysticercosis: An update. Rev. Infect. Dis. 10:1075, 1988.
• Takayanagui, O. M., and Jardim, E. Therapy for neurocysticercosis: Comparison between albendazole and praziquantel. Arch. Neurol. 49:290, 1992.